[发明专利]一种用于肺癌体内外诊断或治疗的靶向性多肽及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种靶向性多肽及其应用，具体地说是一种用于肺癌体内外诊断或治疗的靶向性多肽及其应用，属于医药技术领域。

背景技术

肺癌是一种常见的恶性肿瘤，据美国最新数据统计推测在2007年肺癌发病率在男性中仅次于前列腺癌，在女性中仅次于乳腺癌，但死亡率却均居各恶性肿瘤之首，肺癌对于放疗和化疗的敏感性均较差，治疗方法选择有限，因此肺癌死亡率极高，平均5年生存率不到10％。选择性地阻断导致肿瘤细胞无限制增殖的信号转导通路、修正或封闭某个(些)致病性基因或基因位点、激发并增强人体自身免疫抗瘤能力已成为抗肿瘤新药研发的趋势。

近年来，抗体药物治疗肿瘤受到了广泛的关注，一批新药被批准上市，推动了肿瘤治疗和生物技术产业的发展。

目前，国际上已有500多种抗体用于诊断与治疗，美国食品药品管理局(FDA)至今已批准18个抗体上市，其中有8个是用于肿瘤治疗的靶向抗体。例如，Rituxan是1997年第一个获FDA批准上市的抗肿瘤抗体药物，用于治疗B细胞性非霍奇金淋巴瘤，已治疗了30多万例病人，单药治疗总反应率为50％，其疗效与化疗治疗相同，但几乎无副作用，联合化疗有效率高达80％以上；针对血管表皮生长因子(VEGF)的抗体Avastin，使晚期结肠癌患者的生存期平均延长了5个月，FDA认为它几乎对所有的晚期结肠癌患者都有帮助，因此被批准作为晚期结肠癌的一线用药。

国际市场上现有多肽类药物约35种，其中畅销产品包括：亮丙瑞林、戈瑞林、布舍瑞林、促黄体激素拮抗剂以及罗氏去年新上市的天价多肽类新药Fuzeon(系由36个氨基酸分子组成)等。还有几种抗SARS病毒、HIV病毒的活性肽类新药即将被FDA批准上市。不仅美国公司在开发多肽类新药，一些传统欧洲制药强国如瑞士、瑞典、荷兰、法国、德国和英国均在大力开发活性肽类新药。

北京大学医学部免疫学系陈慰峰院士领导的T细胞研究室，在肿瘤抗原鉴定及免疫应答分析、肿瘤疫苗研制等方面取得了显著成果。近期，该实验室顺利完成了癌-睾丸抗原(CT抗原)NY-ESO-1抗原肽(NY-ESO-1b)的临床前研究工作，其研制的肿瘤抗原NY-ESO-1b多肽疫苗也已通过国家食品药品监督管理局的评审，获得新药临床研究批文。

肺癌的临床初诊时5％的患者已经发生远处转移，因此早期诊断肺癌是降低肺癌死亡率的关键。肿瘤标志物(tumormarker，TM)的检测是一种非侵袭性的检查方法，在肿瘤发生发展的早期，当影像学检查还没有出现阳性结果时，血液中肿瘤标志物已有不同程度的升高。目前，临床上所采用的诊断方法主要为传统的胸片、支气管镜、痰细胞学检查等，缺乏足够的特异性和敏感性，大多数肺癌患者确诊时已为晚期。因此，寻找一种灵敏、特异、无创的早期诊断肺癌的生物标记物是当务之急。

目前国内多肽用于肿瘤及肺癌诊断治疗的相关专利主要有：

1.上海亿康生物化学工程有限公司的抗小细胞肺癌多肽混合物。

该抗小细胞肺癌多肽混合物是一种抗小细胞肺癌P物质类似物的多肽混合物，有三种形式：SPDD多肽混合物、SPDD结构趋同化组合的多肽文库的多肽混合物以及前两者混合的多肽混合物，可用于制备抗小细胞肺癌的多肽药物。

2.南京大学的抗肿瘤多肽及其应用。

该抗肿瘤多肽及其应用是人工合成了一种具有抗肿瘤作用的多肽，定名为ND100，是由1Ala、1Glu、1Gly、1Leu、2Pro、1Thr、1Tyr组成的八肽，分子量为846.9，可用于治疗肿瘤。

3.南京大学的导向双功能抗肿瘤多肽及其应用。

该导向双功能抗肿瘤多肽及其应用利用一个载体分子聚乙二醇把两个不同功能的多肽连接在一起，其中一个多肽为细胞粘附肽，序列为Glu-Ile-Leu-Asp-Val；另一个为抗肿瘤寡肽，序列为Tyr-X-Glu-Pro-Gly-Pro-Y-Ala，其中X为Leu或Ile，Y为Thr或Ser，合成的杂合分子称导向双功能抗肿瘤多肽。它具有抑制肿瘤细胞生长和转移的功能，可在制备治疗肿瘤药物中应用。

噬菌体展示技术是19世纪80年代由Smith等人提出的，其基本原理是将外源DNA片段插入噬菌体编码蛋白基因PIII或PVI中，使外源DNA片段对应的表达产物融合在噬菌体的外壳蛋白中形成融合蛋白，呈现在噬菌体表面。噬菌体库作为一种简便、高效筛选工具，已广泛应用于抗肿瘤药物、肿瘤诊断标志物等的筛选和研发。

发明内容