[发明专利]中氮茚并呔嗪二酮类衍生物及其制备方法与抗菌应用

说明书

技术领域

本发明涉及中氮茚并呔嗪二酮类衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

抗菌药物是一类治疗致病菌感染的药物。多年来随着抗生素在全球的普及和应用，以及严重的滥用情况，使得出现多种耐药菌株。其中，耐药性的革兰氏阳性菌尤为严重，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌(MRSE)、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)等是当前临床中存在的主要问题。目前对这些耐药细菌引起的感染，还缺乏有效的药物治疗手段，迫切需要发展无交叉耐药性和更有效的新型结构的抗菌药物。

发明内容

本发明的目的就是为了克服现有技术的不足之处，提供一种具有良好抗菌活性的中氮茚并呔嗪二酮类衍生物。

本发明的中氮茚并呔嗪二酮类衍生物，其结构通式如下：

式中，R¹、R²、R⁴均表示H、R、F、Cl、Br、OH、OR、NH₂、NHR、NR’R”、COOH、COOR或芳基，其中R、R’、R”为烷基；R³表示H、R、COOH、COOR、COR、CN或芳香基，其中R为烷基。

本发明的另一个目的是提供上述中氮茚并呔嗪衍生物的制备方法，反应如下式：

式中的AMR代表活性亚甲基试剂，如：乙酰乙酸烷基酯、腈基乙酸烷基酯、乙酰丙酮或者硝基烷烃。制备步骤如下：

a.将6，7-二氯呔嗪-5，8-二酮衍生物和AMR加入到有机质子溶剂中，如甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇或叔丁醇中；

b.边搅拌边加入吡啶衍生物，回流反应5～20小时；

c.反应终止，冷却，过滤，过滤得到的固体用上述有机质子溶剂重结晶纯化得到目标化合物。

进一步，本发明的另一个目的是提供中氮茚并呔嗪二酮类衍生物的抗菌应用。本发明的中氮茚并呔嗪二酮类衍生物能有效抑制革兰氏阳性菌，特别是耐药性革兰氏阳性菌具有明显的抑制活性。因此，本发明的中氮茚并呔嗪二酮类衍生物能与药学上可接受的辅助剂制备用于治疗革兰氏阳性菌感染的药物。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明的中氮茚并呔嗪二酮类衍生物对革兰氏阳性菌，特别是耐药性革兰氏阳性菌具有明显的抑制活性。而对非致病菌，如大肠杆菌抑制活性很低。因此本发明的中氮茚并呔嗪二酮类衍生物可以用于制备抗菌药物并可制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂等药物形式使用，其给药形式可经过口服、经皮、静脉或肌肉注射等多种方式，便于医用。本发明化合物的制备方法简单易行，质量容易控制，有利于规模化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式对本发明做进一步说明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例1 中氮茚并呔嗪二酮类衍生物IPD1的合成

将0.01mol的6，7-二氯-5，8-呔嗪二酮和0.04mol硝基甲烷加入到20-80ml无水乙醇中，搅拌下加入0.01-0.08mol的吡啶，回流反应5-20小时。终止，冷却，有固体析出。固体用乙醇重结晶，得到中氮茚并呔嗪二酮类衍生物IPD1，¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.99(s，1H)，9.88(s，1H)，9.72(dd，1H，J＝6.9，0.9Hz)，7.88(dd，1H，J＝9.0，0.9Hz)，7.50(dd，1H，J＝9.0，6.9Hz)，7.32(t，1H，J＝6.9Hz)，7.26(s，1H)；ESI-MS m/z：250.1[M+1]⁺.

IPD1的结构式如下：

实施例2 中氮茚并呔嗪二酮类衍生物IPD2的合成

方法同实施例1，所不同的是以硝基乙烷代替硝基甲烷，得到中氮茚并呔嗪二酮类衍生物IPD2，¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.96(s，1H)，9.81(s，1H)，9.67(d，1H，J＝6.9Hz)，7.75(d，1H，J＝9.0Hz)，7.38(d，1H，J＝7.8Hz)，7.26-7.20(m，1H)，2.72(s，3H)；ESI-MS m/z：263.0[M]^-。

IPD2的结构式如下：

实施例3 中氮茚并呔嗪二酮类衍生物IPD3的合成