[发明专利]蒎胺作为M2抑制剂在制药中的新应用

说明书

技术领域

本发明专利属于药物化学领域，涉及蒎胺作为M2抑制剂在制药中的新应用。

技术背景

流行性感冒(以下简称流感)是一种严重危害人类健康的急性呼吸道传染病，由流感病毒引发，具有高患病率、流行广泛、传播迅速的特点。历史上曾发生过多次世界范围的流感大流行，其中以1918年的西班牙流感流行最为严重，有2000多万人被流感夺去了生命。2009年，由墨西哥爆发的“猪流感”目前正严重威胁全球人类的生命，给人类生命及社会经济带来极大的损失。

目前预防和治疗流感的主要手段是M2离子通道蛋白抑制剂、神经氨酸酶抑制剂和流感疫苗(John Beigel，Mike Bray.Antiviral Research.2008，78，91-102)，研究中的抗流感病毒手段有反义寡核苷酸、核酶和脱氧核酶抑制流感病毒复制或RNA表达等(Christopher F.Basler.InfectiousDisorders-Drug Targets.2007，7，282-293)。目前临床上只有两类抗流感病毒药物可供选择(Erik De Clercq.Nat Rev Drug Discov.2006，5(12)：1015-25)：M2离子通道蛋白抑制剂，包括金刚烷胺(Amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)；和神经氨酸苷酶抑制剂，包括奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir)。

M2抑制剂类药物以流感病毒基质蛋白M2为作用靶点，通过阻断质子通道来抑制流感病毒的复制(Lawrence H.Pinto，and Robert A.Lamb.J Biol Chem.2006，281(14)：8997-9000)，抑制病毒的脱壳和核酸释放，从而起到抑制病毒复制和繁殖的作用，进而达到抗流感病毒的目的。目前市面上仅有的两个药物都是金刚烷胺衍生物，其中，金刚烷胺在1966年被FDA批准在美国上市(束梅英，等.中国医药情报，2000，6，6：39-40)，用于治疗A型流感病毒性感染。金刚乙胺由Roche公司研发，1987年被批准上市，金刚乙胺口服制剂的药效比金刚烷胺强4～6倍。这两个药物的主要优点是价格低廉、口服生物利用度高，可以明显减轻A型流感的症状，且金刚乙胺在儿童中的耐受性较好。

但是，该类药物存在以下明显缺点(Schnell JR，Chou JJ.Nature.2008，451(7178)：591-5)：(1)对B型流感病毒无效；(2)存在明显副作用，引起明显的胃肠道不良反应；产生中枢神经毒副作用，主要表现为失眠、注意力分散和神经质；(3)治疗过程中易产生耐药株。尽管从这两个单一骨架的药物上市至今已过去了几十年，但并没有任何新型结构的药物出现，研究中的药物绝大部分抑制剂仍以金刚烷作为骨架，因此急需寻找新型结构的抑制剂。本发明首次鉴定出一个新型的抑制剂，为研发新型的抗流感药物，解决部分上述的缺点可供了可能。

蒎胺作为已知化合物，一直作为普通的化学试剂使用，目前还没有发现任何生物活性的报道，特别作为抗病毒药物使用的报道。

发明内容

本发明的目的之一是提供蒎胺作为M2抑制剂在制药中的新应用。

具体技术方案如下：

式I的蒎胺或其药学上可接受的盐或其立体异构体作为M2抑制剂在制备预防和治疗流感药物中的应用。

本发明所涉及的蒎胺或其药学上可接受的盐或其立体异构体可以作为M2抑制剂，即阻断流感病毒的M2离子通道蛋白，抑制流感病毒的复制，达到杀死病毒的作用。因此，该类化合物可为临床上抗流感药物提供新的选择。

本发明的另一个目的是提供一种用于预防和治疗流感的药物组合物。

具体技术方案如下：

一种用于预防和治疗流感的药物组合物，包括有作为M2抑制剂的、具有式I结构的蒎胺或其药学上可接受的盐或其立体异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明通过对大量胺基化合物的体外活性筛选，发现了蒎胺对A型流感病毒具有明显的抑制作用，其抑制活性与金刚烷胺接近。研究表明(Anti-viral compounds，US6180816B1)：对流感病毒具有体外抑制作用的化合物，可以预期产生相应体内药效。蒎胺作为已知化合物，一直作为普通的化学试剂使用，没有发现任何生物活性的报道，因此本发明首次发现该化合物对M2蛋白具有抑制作用，有助于在临床上产生对流感的治疗作用。