[发明专利]一种芒果苷小檗碱盐及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种芒果苷小檗碱盐及其制备方法及作为AMPK激活剂的用途。

背景技术

芒果苷(mangiferin)是天然多酚类化合物，分子式：C₁₉H₁₈O₁₁，分子量：422。

其化学结构如下：

小檗碱(berberine)为异喹啉类生物碱。分子式：[C₂₀H₁₈NO₄]⁺，分子量：336.37。

其化学结构如下：

广西中医学院李学坚课题组公开的专利说明书【公开号：CN101066275A；发明名称：芒果苷-小檗碱组合物】之发明内容第一段论到：“芒果苷呈酸性，而小檗碱(或其盐类)呈碱性，可在一定条件下反应生成芒果苷-小檗碱组合物——定位为组合物，是因为两者的结合并不十分牢固，只是分子间范德华力作用的结果。这种组合物在浓度较大，或在体内消化时，又互相分开而独立存在，这也为它们发挥各自的药理作用创造了条件。”第五段论到：“试验结果表明，浓度在2.5％以下的芒果苷-小檗碱组合物溶液十分稳定，即使置于5℃环境中保存，也不会析出结晶；如是2.5-5％的溶液，即配即用，在8个小时内不会析出结晶；如是5-10％的溶液，即配即用，在3个小时内不会析出结晶”。

分析上述技术方案可知：首先其阐述的物质基础是“溶液状态下的组合物”，其次，由于该物质基础为溶液状态下的组合物，故存在着以下缺陷：

1、稳定性差；根据上述专利说明书中公开的内容可见，该组合物的稳定性为数小时，而符合药物特性的稳定性至少需达1年以上，可见该技术方案中阐述的组合物的稳定性较差。

2、不易贮存；

3、无法制备固体制剂。上述专利说明书中公开的内容仅为将该组合物制备成液体制剂或半固体制剂，未见有固体制剂的内容。

我们已公开的关于芒果苷与小檗碱的组合物【公开号：WO/2008/043246；发明名称：具有2型糖尿病及其慢性并发症治疗作用的药物组合物】则仅为芒果苷与小檗碱两个化合物按一定比例组合的组合物，并未涉及化合物间的反应或结合。

CN101066275A公开的专利申请中提供的芒果苷小檗碱溶液状态下的组合物的制备方法，尽管芒果苷呈弱酸性，而小檗碱(或其盐类)呈弱碱性，但在其所公开的反应条件下，无法获得芒果苷小檗碱盐。该说明书中亦论到“芒果苷呈酸性，而小檗碱(或其盐类)呈碱性，可在一定条件下反应生成芒果苷-小檗碱组合物——定位为组合物，是因为两者的结合并不十分牢固，只是分子间范德华力作用的结果。”

综上可见，上述公开文献皆未给出将芒果苷与小檗碱通过反应可结合为芒果苷小檗碱盐的技术启示。

磷酸腺苷(AMP)激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是一种在细胞内行使能量代谢调节的蛋白激酶。随着对AMPK研究的日益深入，AMPK在代谢性疾病、心血管疾病、神经系统疾病、炎症性疾病、肿瘤、肌肉系统疾病的发病中发挥至关重要的作用，AMPK正成为疾病治疗新靶点，但目前尚未有上市的AMPK激活剂，故研究开发AMPK激活剂具有重要的临床意义【李忌.AMPK：糖尿病与心血管疾病治疗新靶点.中国医学论坛报，2009，(1149)；任俊芳.AMPK与心血管重构.国际病理科学与临床杂志，2008，28(1)：33-36；RicardoLage，Carlos Dieguez，Antonio Vidal-Puig.et al.AMPK：a metabolic gaugeregulating whole-body energy homeostasis.Trends Mol Med，2008，14(12)：539-49；符庆瑛，高钰琪.蛋白激酶AMPK的研究进展.生命科学，17(2)：147-152；陈奇，梁后杰，邹岚，等.一磷酸腺苷活化蛋白激酶对环氧合酶-2表达与5-氟尿嘧啶治疗结肠癌敏感性的关系.实用医院临床杂志，2008，5(3)：56-58等】。

发明内容

我们通过大量的研究创造性地获得芒果苷小檗碱盐。该芒果苷小檗碱盐的物质基础为芒果苷与小檗碱通过离子键结合的化合物，其相较于CN101066275A所公开的芒果苷-小檗碱组合物具有以下特点：

1、稳定性好。

2、可制成固体、液体等各种制剂。

3、易于贮存。

另外，该芒果苷小檗碱盐更表现出以下意想不到的技术效果：