[发明专利]马钱子总生物碱制备的液体外用制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种由马钱子总生物碱制备的液体外用制剂。

背景技术

马钱子为药典2005版一部收载的品种，其性味苦、寒，有大毒，归肝、脾经，有散结消肿、通络止痛之功效，用于跌打损伤、痈疽肿痛、风湿麻痹、类风湿关节痛、麻木瘫痪等病症。马钱子含士的宁、马钱子碱、番木鳖次碱、马钱子新碱、伪番木鳖碱、伪马钱子碱、4-羟基番木鳖次碱、番木鳖碱氮氧化物、马钱子碱氮氧化物、依卡精、4-羟基3-甲基番木鳖碱等多种生物碱，此外尚含有脂肪油、蛋白质、绿原酸、番木鳖苷等。其主要有效成分为士的宁和马钱子碱，药典规定马钱子中士的宁含量为1.2-2.2％，马钱子碱含量不少于0.8％。马钱子不宜生用，不宜多服久服、炮制后入丸散，用量为0.3-0.6g。

按药典规定服用马钱子时士的宁量为3.6-13.2mg，士的宁毒性极强，口服5-10mg即可出现中毒症状，故马钱子口服给药容易中毒，临床用安全性小。士的宁对脊髓有高度的选择性兴奋作用。小剂量即能提高脊髓反射性，缩短反射时间，提高反射强度及增强骨路肌收缩力，同时可兴奋大脑皮层的感觉分析器，使视觉、听觉及嗅觉更为敏锐；剂量稍大，很易过量引起中毒：表现为脊髓反射过强，并且兴奋扩散到整个脊髓，破坏了对抗肌的交互抑制过程，机体呈现全身强直性痉挛即所谓的脊髓惊跃，出现了微小刺激就导致全身强直，最后终因呼吸困难而死亡。内服有健胃作用。马钱子碱具有良好的镇痛、抗炎作用；抑制血小板 的凝聚及抗血栓形成；能明显降低NO诱导软骨细胞的早期凋亡；具抗肿瘤作用，可用于治疗癌性疼痛；小鼠腹腔注射马钱子碱350μg/kg，产生兴奋、活动量增加，但腹腔注射马钱子碱14～23rng/kg小鼠出现明显镇静、闭目、活动量减少。

近30年来人们对药物经皮传递产生了极大的兴趣。主要集中在具有商业价值能提供全身血药水平的药物，如东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇、睾酮、芬太尼。经皮传递系统的优点可避免胃肠道的局部刺激性，可避免药物的血药浓度剧烈波动以及减少给次数而提高患者的顺应性。近年来大量的文献报道采用经皮给药途径可使药物在全身分布很少而到达用药部位深层组织，用药部位下层的组织的药物浓度远远高于口服或注射途径给药。同时经皮给药时药物以恒定的速率缓慢通过皮肤，血药浓度可保持恒定，可避免一些药性剧烈药物因口服或注射给药出现峰浓度产生的毒副作用，即便出现中毒症状处理方法简便。

马钱子炮制后入丸散口服，外用一般为复方制剂。药品标准收载品种多为传统剂型：将处方药材直接粉碎成药粉如九分散，用时用酒调敷，使用极不方便，且有效成分不易从药粉溶解出来致有效成分浓度低，起效慢；也有将处方药材提取后制备成橡皮膏如跌打镇痛膏，但橡皮膏存在载药量低、皮肤刺激性等诸多缺点。将马钱子的有效部位马钱子总生物碱提取出来，制剂中士的宁和马钱子碱的含量可控制而制剂质量稳定，加入新型的经皮吸收促进剂可提高有效成分透皮量而提高临床疗效。郭立玮等报道将马钱子总生物碱制成涂膜剂，而文中对其制剂稳定性研究仅为两周，在两周内已出现轻微分层，且制剂过程中有诸多操作因素均会影响制剂的质量，不宜于工业化大生产。另有多篇文献报道了马钱子碱、马钱子碱脂质体的体外吸收和镇痛、抗炎的研究，马钱子所含多种生物碱均有较强药理作用，单用马钱子碱不利于保持马钱子药材原有的临床疗效，同时随着马钱子碱浓度增高其毒副作用可能增强。

发明内容

本发明的目的是提供马钱子总生物碱制备成液体外用剂型，可使马钱子总生物碱可被皮肤很好地吸收在局部给药皮肤下形成较高的药物浓度而提高临床疗效，同时本制剂用皮肤上，药物吸收速率恒定且速度较慢，可避免马钱子口服给药时士的宁出现峰浓度而中毒的现象。

本发明的目的是通过下述方式实现的：

马钱子总生物碱液体外用制剂，由主药马钱子总生物碱及合适的辅料制备而成，主药0.1g≤马钱子总生物碱≤200g；辅料为：

10ml≤通透促进剂≤2000ml

0＜保湿剂≤3000ml

0.5g≤防腐剂≤50g或1000≤防腐剂≤3500ml

加溶剂至10000ml。

保温剂优选的范围为1000ml≤保湿剂≤3000ml。

所述的溶剂由下列一种或多种联合组成：水、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、乙酸乙酯、植物油。

本发明优选的配比为：

主药马钱子总生物碱1g≤马钱子总生物碱≤40g；辅料为：

通透促进剂    100ml≤通透促进剂≤2000ml

保湿剂        1500ml≤保湿剂≤3000ml