[发明专利]4-叔丁基-6-苯基-2-氨基-6H-1,3-噻嗪盐的制备方法与医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类化合物的制备方法和医药用途，具体是4-叔丁基-6-苯基-2-氨基-6H-1，3-噻嗪盐的制备方法；4-叔丁基-6-苯基-2-氨基-6H-1，3-噻嗪盐在医药上可以用于制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂。

背景技术

流感病毒表面有两种糖蛋白：血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)。由于NA在流感病毒的变异过程中具有相对保守性，使其成为设计、合成抗流感药物非常好的靶标。NA是一种蘑菇云状的包膜糖蛋白，由453～466个氨基酸组成，其结构分头部和颈部，头部含酶，具抗原性，颈部有疏水区，使之易于插入双层脂质膜中。NA可催化裂解宿主细胞表面糖蛋白末端的N-乙酰氨基神经氨酸酶，释放出成熟的流感病毒体，并阻止新病毒体的聚集。此外，NA通过改变表面糖蛋白HA的碳水化合物部分，增强毒性，促进病毒从受感染的宿主细胞中释放，引起或加重流感症状。因此，NA抑制剂可通过抑制NA活性来抑制流感病毒复制和毒性。

流感病毒一般可分为A型、B型和C型，其中A型即通常所说的禽流感，对人及多种动物有致病力；B型仅对人类有致病力；C型为非临床病原体，对人类危害甚小。A型流感病毒的抗原变异性最强，常根据HA和NA抗原性的不同将其分为15个HA(H₁～H₁₅)亚型和9个NA亚型(N₁～N₉)。世界各地的禽流感主要由高致病性的H₅和H₇两种亚型引起。自2003年起，高发病率的H₅N₁型禽流感病毒成为了亚洲东南部家禽的地方病，引起了世界各国的高度重视。一般情况下，禽流感病毒并不容易使人类发病。世界卫生组织指出，目前的H₅N₁型病毒株仅能通过禽类传染给人体，但这种病毒很容易变种，必须防范它与人类流行性感冒病毒株接触进行基因重组，突变出“人传人”的禽流感病毒。有消息指出目前禽流感与人禽流感病毒基因样本仅相差13个氨基酸链，一旦差异性降到10个氨基酸链，禽流感病毒就会突变。而且，禽流感病毒与人禽流感病毒基因差异的重要性不在于数量而在于位置，如若禽流感病毒受体特异性部分发生变异，可感染人类呼吸道上皮细胞，“人传人”危险性增强，其一旦在人际传播，数亿人的生命将受到威胁。

2009年3月底以来，A型H₁N₁流感开始在墨西哥和美国加利福尼亚州、德克萨斯州爆发。中新网6月12日电综合法新社等媒体报道，世界卫生组织6月11日公布的最新统计数字显示，全球A型H₁N₁流感病例已升至28774例，遍布74个国家和地区。统计数字还显示，A型流感造成的死亡病例已升至144例。

2009年A型H₁N₁流感疫潮是一次由流感病毒新型变体A型H₁N₁流感所引发的全球性流行病疫潮。美国疾病控制及预防中心与世界卫生组织对这次爆发可能演变成全球瘟疫表示十分忧虑。这个流感病毒是全新品种，所以人类没有对抗它的疫苗或者有先天性免疫力。这个病毒可以人传人。病毒毒性导致墨西哥境内的受害者病情严重，甚至死亡。再者，墨西哥境内的猪流感主要攻击年轻健康的成年人，就像1918年的西班牙流感。大部分其他的变种会在儿童、老人及免疫力低的人士產生严重病徵。

这个新变种A型流感病毒基因包括人类流感病毒、猪流感及禽流感。4月底，世界卫生组织和美国疾病控制与预防中心对于新变种疑似人传人的风险及在墨西哥的高致命性都表示十分关注。4月25日，世卫总干事陈冯富珍宣布把这次疫情定位为“国际关注的突发公共卫生事件”，其原因是对于病例中的临床、流行病学及病毒学报告缺乏认识。

中国科学院动物研究所研究人员对A型H₁N₁流感病毒北美毒株的研究取得突破。研究人员发现这些北美毒株同源性非常相近，它们具有4个特点：不具有高致病性流感病毒的特性；对人具有明显的亲和性；对人具有较低的致病力；对神经氨酸酶抑制剂类药物敏感，但对金刚烷胺类药物具有抵抗性。

研究人员指出，该研究结果告诉人们此次A型H₁N₁流感虽对人具有明显的传染性，对金刚烷胺类药物不敏感，但对人的致病力较低，对神经氨酸酶抑制剂类药物如“达菲”等仍然敏感。