[发明专利]2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物制备及拆分技术领域，更具体地，涉及一种联苯丙氨酸衍生物制备及拆分技术领域，特别是指2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法。

背景技术

2-酰基氨基-3-联苯基丙酸，英文名：2-acylamino-3-biphenyl-propanoic acid，结构式如式III所示：

它是一种化学中间体，在化学和医药领域具有十分广泛的用途。

其物质在文献(文献1)：黄体激素释放因子类似物及修正位置(Analogs of luteinizinghormone-releasing hormone with modification in position，Yabe，Yuichiro等人，Chemical& Pharmaceutical Bulletin，(1976)，24(12)，3149-57)中有报导。并且，此文献对2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备也进行了报道，具体路线如下：

第一步

第二步

此路线存在的缺点为：由2-乙酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸合成2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸，在第一步的反应中，由于所用试剂选择性不高，使得合成目标产物需要两个步骤(乙酰基先去除后又加上)，所用到的试剂较多，生产成本较高。

2-酰基氨基-3-联苯基丙酸通过拆分可以得到手性的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸，而S-2-酰基氨基-3-联苯基丙酸是合成一些新药的关键中间体。目前未见对拆分后产物的报导。

在文献1中描述了对所得2-乙酰氨基-3-联苯基丙酸的拆分过程，具体路线如下：

在这一步拆分反应中，同样地，由于拆分试剂选择性不高，使得乙酰氨基发生了水解反应而去除掉了；而且使用酶作为拆分试剂，成本较高。

发明内容

本发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及全新的拆分方法，该方法路线短，操作简便，试剂选择性高，试剂简单易得，生产成本低，产物纯度高，适合于大规模工业化生产，具有较大的经济效益和社会效益。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

该2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，包括如下步骤：

其中，R1可以是烷基类基团、苯基或含取代基的苯基；

R2可以是甲基或具有以下结构的基团：

R3、R4可以为H或烷基类基团；R5可以为烷基类基团。

较佳地，所述烷基类基团优选甲基、乙基、丙基或异丙基；所述含取代基的苯基优选对氯苯基。

更佳地，R3、R4的烷基类基团优选甲基、乙基。

较佳地，在步骤a中，加热所达到的温度为80℃～250℃。

较佳地，在步骤a中，式IV所示化合物在加热的条件下，还可以在溶剂(溶剂1)中进行反应，获得所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸。

较佳地，在步骤a中，所述溶剂1是水、甲苯、二甲苯、乙苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。

较佳地，在步骤a中，所述溶剂1的投料量(质量)为所述式IV所示化合物的0～50倍。

较佳地，在步骤a中，使用所述溶剂1时的反应温度为回流温度。

较佳地，在步骤a中，反应时间为2～48小时。

较佳地，在步骤b中，所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸与式Va或Vb所示化合物在溶剂(溶剂2)中，并在一定温度下进行反应后制得所示产物IIa或IIb的粗湿品，然后继续添加溶剂在一定温度下(溶剂2，此时所加溶剂与制备所述粗湿品所加溶剂可以不一致)进行结晶，最终获得所述式IIa或IIb所示化合物的固体(结晶的作用：使得产物手性纯度高)。

较佳地，在步骤b中，所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸：所述式Va或Vb所示化合物的投料摩尔配比为1.0∶(0.5～3.0)。

较佳地，在步骤b中，所述溶剂2可以为甲醇、乙醇、异丙醇或它们各自的水溶液。

较佳地，在步骤b制备所述式IIa或IIb所示化合物粗湿品的过程中，所述溶剂2的质量用量为所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸投料质量的10～50倍。

较佳地，在步骤b中，制备所述式IIa或IIb所示化合物粗湿品过程的反应温度为：-10℃～40℃。

较佳地，在步骤b中，采用结晶方法获得所述式IIa或IIb所示化合物的固体时，结晶温度为0～40℃。