[发明专利]缬沙坦复方制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及缬沙坦复方制剂，尤其涉及缬沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐组成的复方制剂及其制备方法。

背景技术

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活剂是血管紧张素II，它是由血管紧张素I在血管紧张素转化酶(ACE)作用下形成的。血管紧张素II能与组织细胞膜上的特异受体结合，并具有很多生理作用，能直接或间接参与血压调节。血管紧张素II具有较强的收缩血管作用，起到直接的升压效应，还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮分泌等。

缬沙坦是一种特异性强的血管紧张素(AT)II受体拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，AT1受体亚型对血管紧张素II的已知作用产生反应，AT2受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对AT1受体没有任何部分激动剂的活性。缬沙坦与AT1受体的亲和力比AT2受体强20000倍。

中文名称：缬沙坦

英文名称：Valsartan

化学名：(S)-N-戊酰基-N-{[2′-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-联二苯]-4-基]甲基}-缬氨酸，

分子式：C₂₄H₂₉N₅O₃

结构式：

ACE抑制剂是将血管紧张素I转化为血管紧张素II，并降解缓激肽。血管紧张素II受体拮抗剂-缬沙坦对ACE没有抑制作用，不产生缓激肽和P物质的潴留，所以不会引起咳嗽。从比较缬沙坦与ACE抑制剂的临床试验，证实缬沙坦组干咳的发生率(2.6％)显著低于ACE抑制剂组(7.9％)(P＜0.05)。在一项对曾接受ACE抑制剂治疗后发生干咳症状的患者进行的临床试验发现，缬沙坦组，利尿剂组、ACEI组分别有19.5％、19.0％、68.5％患者出现咳嗽(P＜0.05)。缬沙坦对其他已知的在心血管调节中起重要作用的激素受体或钙离子通道无影响。

氨氯地平为硝苯地平类钙拮抗药。抑制钙诱导的主动脉收缩作用是硝苯地平的2倍。其特点为与受体结合和解离速度较慢，因此药物作用出现迟而维持时间长。对血管平滑肌的选择性作用大于硝苯地平。对心肌缺血者，可增加心输出量及冠脉流量，增加心肌供氧及减低耗氧，改善运动能力。

中文名：氨氯地平苯磺酸盐

分子式：C₂₀H₂₅ClN₂O₅.C₆H₅SO₃H

结构式：

目前，临床上使用的含有缬沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐的药，最主要的剂型是片剂和胶囊。

片剂和胶囊具有剂量准确，药物含量差异较小，质量稳定，便于储藏和携带，给药方便等优点，主要供口服。

AU2006202999公开了通过干法造粒的方法制备缬沙坦片，将缬沙坦与微晶纤维素，交联聚维酮，微粉硅胶，硬脂酸镁等混合。通过滚筒挤压，后过筛制得颗粒，再外加物料，混合后压片。同时该专利也公开了采用流化床造粒的方法制备颗粒装胶囊。

US6858228，US6485745公开了缬沙坦氨氯地平或其药学上可接受的盐片剂的制备方法，将缬沙坦，氨氯地平或其药学上可接受的盐与微晶纤维素，交联聚维酮，部分硬脂酸镁混合。采用滚筒挤压，过筛的方法制得颗粒，并和剩余的硬脂酸镁混合，压片。

WO2005/082329公开了缬沙坦片的制备方法。将缬沙坦，交联聚维酮，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，微晶纤维素，淀粉，微粉硅胶，硬脂酸镁等混合。采用滚压法干法造粒，把颗粒与微晶纤维素，交联聚维酮，微粉硅胶，硬脂酸镁进行混合，压片得到缬沙坦氨氯地平片。

EP1410797，WO 97/49394公开了缬沙坦氨氯地平或其药学上可接受的盐片的制备方法，也是采用干法造粒工艺。

WO2007/022113公开了缬沙坦和氨氯地平的固体剂型或其制备方法，采用干法造粒工艺。将缬沙坦，氨氯地平，交联聚维酮，微晶纤维素，微粉硅胶，硬脂酸镁等混合，采用滚压法干法造粒，把颗粒与硬脂酸镁进行混合，压片得到缬沙坦氨氯地平片。

由于粉体的流动性不佳而不适合采用直接压片法进行生产。把物料直接混合后进行胶囊填充时，物料流动性也不佳，会导致胶囊的装量差异不合格等问题，也不适合工业化生产。

发明内容