[发明专利]肉桂酸脂类化合物及其在制备白三烯A4水解酶功能调节药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物，具体涉及一种大花鸡肉参酯甲(+)2-(1-羟基-4-氧代环己基)咖啡酸乙酯化合物及其在制备自三烯A4水解酶功能调节药物中的应用。 

背景技术

白三烯(leukotriene)是花生四烯酸(5，8，11，14-二十碳四烯酸，简称AA)的代谢产物。在哮喘、炎症性肠病、慢性阻塞性肺疾病、关节炎和动脉粥样硬化等炎症性疾病的相关研究中，都已说明白三烯具有重要的生理、病理功能。白三烯的合成首先是花生四烯酸转化为不稳定的环氧化物白三烯A4(LTA4)开始，这一转化是在脂氧酶的作用下进行的。脂氧酶主要存在于髓系细胞中，尤其是在中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞中。LTA4可以在LTC4(白三烯C4)合成酶的作用下与谷胱甘肽结合，生成半胱氨酰白三烯，即LTC4；LTA4也可以水解为二醇和LTB4(白三烯B4)。LTC4和他的代谢产物(LTD4(白三烯D4)、LTE4(白三烯E4))可以使平滑肌收缩、气管收缩、血管通透性增强，而LTB4是一种潜在的中性粒细胞的化学吸引剂和激动剂。 

LTA4到LTB4这一特异性的水解是在白三烯A4水解酶(LTA4H)的作用下完成的。LTA4H是一种含锌的溶质酶，它分布广泛，在小肠上皮细胞、肺和主动脉高度表达，在白细胞尤其是中性粒细胞中中等程度表达。 

LTB4是一种促炎反应的脂质介质，由花生四烯酸经5-LO(5-脂氧酶)路径衍生而来。已知LTB4是白细胞(尤其是中性粒细胞和T细胞)的一种趋化因子和激动剂，在几种过敏和炎症反应中起作用。LTB4能够召集中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等炎细胞，也可以激活中性粒细胞。LTB4介导的促炎反应是通过与G蛋白受体(BLT1(白三烯B4受体亚型BLT1)和BLT2(白三烯B4受体亚型BLT2))结合完成的。BLT1主要表达于周围白细胞，尤其是在中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和单核粒细胞。鼠类的受体也在效应器T细胞上表达，最近在哮喘动物模型中发现，它也介导LTB4依赖的效应器CD8+T细胞转移、 TH1和TH2细胞趋化并与内皮细胞粘附、CD4+T和CD8+T细胞的召集。它与BLT1具有42％的氨基酸同源性，但表达更为广泛，脾、卵巢和肝等周围组织和白细胞中均有表达。与BLT1相比，BLT2同LTB4结合的亲和力较低，在LTB4浓度较高时介导趋化性，BLT1和BLT2对拮抗剂的亲和力也不同。LTB4受体拮抗剂对BLT1和BLT2的亲和力也可能不同，用LTA4H抑制剂阻断LTB4的生成，将会同时抑制BLT1和BLT2介导的下游事件。 

研究表明，在正常组织中引入外源性LTB4会诱发炎症症状。在很多炎症疾病，例如炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、风湿性关节炎、囊性纤维化病、哮喘等疾病中都观察到了LTB4水平的提高。因此，通过LTA4H抑制剂对LTA4H活性的抑制从而降低LTB4的水平可能会对很多疾病具有潜在治疗作用。 

这在对LTA4H缺陷的小鼠研究中得到了证实。而在花生四烯酸诱导的耳炎症和酵母聚糖诱导的腹膜炎小鼠模型身上，中性粒细胞流显著减少。临床前实验已证实LTA4H抑制剂是有效的抗炎药物。例如，在小鼠血体外试验和大鼠腹膜体内试验中，口服LTA4H抑制剂SC57461会导致离子载体介导的LTB4生成减少。使用同样的抑制剂成分治疗8周可以显著改善棉冠獠狨(Cotton Top Tamarin)的肠炎症状。这些动物发生的自发性结肠炎与人类的炎症性肠病非常相似，因此，这些结果提示LTA4H抑制剂将对人类的这一或其他炎症性状态具有治疗作用。 

炎症通常是免疫系统对生物病原入侵、化学或者物理损伤发生的急性反应。但有些时候，炎症反应也可以发展为慢性状态，成为炎性疾病的原因。治疗控制这样的慢性炎症是医疗的需要。导致炎症反应包括了促炎反应介质LTB4的生成。LTA4H催化促炎反应介质LTB4的生成，而LTA4H抑制剂阻断LTB4的生成，因此为预防或治疗炎症等白三烯介导的疾病提供了可能性。