[发明专利]一种蟾蜍内酯类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，是一种蟾蜍内酯类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。所说蟾蜍内酯类化合物是指华蟾毒精醇及其衍生物，包括其药学上可接受的盐。

背景技术

蟾蜍属动物有250多种，分布于世界各地。我国有近10种，主要的3种分别是：大蟾蜍华西亚种、大蟾蜍中华亚种以及黑眶蟾蜍。古方验方广泛应用蟾蜍拔毒消肿、定酮杀虫、强心利尿。目前市场上有蟾酥镇痛膏、蟾酥注射剂、华蟾素注射液和复方蟾皮胶囊等制剂应用于临床抗肿瘤、镇痛、利水消肿、增强机体免疫力。蟾蜍制剂在临床上用于肿瘤的辅助治疗具有标本兼治的优点，能够显著抑制肿瘤的转移、提高机体免疫力，与化疗药物相比，具有能够减轻肿瘤患者痛苦，显著改善生活质量，延长生命周期的特点，同时也能够与化疗药物联合使用增强疗效。然而，目前的蟾蜍制剂，都是以粗提物入药、成份极其复杂，除含有蟾毒配基、蟾蜍毒素、吲哚类生物碱外，还含有氨基酸、还原糖、甾类、肽类等多种类型的化学成分。因此，在临床使用中，蟾蜍制剂具有以下两个主要缺点：对肿瘤细胞的杀伤率低；出现过敏反应。这都是由于未能去除无效、不良反应成份，未能对真正的有效成分进行控制造成的。

以蟾蜍为基原的常用中药材有蟾酥、蟾皮、干蟾，其化学成份相当复杂，按溶解性可分为脂溶性甾族类(蟾毒配基类、蟾蜍毒素类)、水溶性吲哚生物碱类。目前研究较多的化合物包括蟾毒灵、日蟾毒它灵、蟾毒它灵、华蟾毒精、脂蟾毒配基等。

至今未见华蟾毒精醇及其衍生物用于制备肿瘤生长抑制药物的报道。

发明内容

本发明的目的之一是提供一类华蟾毒精醇衍生物；目的之二是提供一类华蟾毒精醇及其衍生物或其药学上可接受的盐用于抗肿瘤药物的用途。本发明华蟾毒精醇及其衍生物化学结构通式如下：

其中：基团R₁代表氢、卤素、C₁-C₆直链或支链的饱和或不饱和烃基、C₃-C₇环烃基、苄基、芳香基或5-7元杂环基，R₂代表氢、卤素、C₁-C₆直链或支链的饱和或不饱和烃基、C₃-C₇环烃基、苄基、芳香基或5-7元杂环基，R₃代表氢、卤素、C₁-C₆直链或支链的饱和或不饱和烃基、C₃-C₇环烃基、苄基、芳香基或5-7元杂环基，R₄代表氢、卤素、C₁-C₆直链或支链的饱和或不饱和烃基、C₃-C₇环烃基、苄基、芳香基或5-7元杂环基；

所说的卤素选自氟、氯、溴或碘；所说的芳香基选自苯基、取代苯基、萘基或联苯基；所说的取代苯基包括1～4个取代基，该取代基选自卤素、C₁-C₆直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C₁-C₄烷氧基、巯基和C₁-C₄酰基；所说的5-7元杂环基为含有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子，和/或被结构式中的苯基并合，和/或含有-个或多个选自卤素、C₁-C₆直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C₁-C₄烷氧基、巯基C₁-C₄酰基和芳香基的取代基。

所说的药学上可接受的盐选自与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、等有机酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成酯后再与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝盐和铵盐，或与有机碱形成的盐，如甲胺盐、乙胺盐、乙醇胺盐等；或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，或与甲酸、乙酸，苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸形成的盐。

体外细胞学实验表明，本发明化合物可引起肝癌、肺癌、前列腺癌及白血病等多种肿瘤细胞周期阻滞，显著抑制细胞增殖，因此可以用于制备针对包括肝癌在内的多种肿瘤生长的抑制药物。

附图说明

图1为本发明60种蟾蜍内酯类化合物(4×10^-4mg/ml)对SMMC-7721细胞抑制率图