[发明专利]一种3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮双杂环类衍生物的制备方法

说明书

技术领域

一种3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮双杂环类衍生物的制备方法，涉及一种一锅法制备3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮双杂环类衍生物的方法，属于合成医药化工技术领域。

背景技术

羟基吲哚类衍生物是一类构建天然产物和合成药物重要骨架架构，其结构片断存在于很多天然产物和和医药化合物中。其中3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮类杂环类衍生物更是合成一些具有生物活性生物碱(TMC-95)的重要中间体(J.Org.Chem.2000，65，990；Tetrahedron 2004，60，2489.)。

同时，含有两个相邻手性中心，一个含氮杂环和含氧六环的手性化合物亦是合成众多医药化合物(抗痉挛药物等)的重要中间体I。目前，合成3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮类杂环类衍生物的方法大多是经过对靛红的亲和加成反应制得的只有一个手性中心和一个杂环的类似物(J.Org.Chem.2005，70，3199.Angew.Chem.，Int.Ed.2006，45，3353.J.Am.Chem.Soc.2004，126，6347.)，因此，通过一种高效的，简易的方法合成具有两个手性中心和双杂环(一个含氮，一个含氧)的3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮类杂环类衍生物在天然产物合成中显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的是公开一种高收率，低成本，操作简单的一锅法反应快速得到具有两个手性中心和双杂环的3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮类杂环类衍生物的工艺方法。

为达上述目的，本发明对重氮叶立德的反应进行研究发现，通过活性化合物对这种叶立德进行捕捉的一类反应具有高活性，高效性，高选择性，高原子经济性，高探索能量和易操作性等特点。近年来，随着原子经济性概念的日益发展，羟基叶立德的反应越来越成为研究的热点。将这种通过对羟基与重氮化合物形成的氧鎓叶立德捕捉的方应应用于药物合成领域具有广阔的前景。本发明设计合成的3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮双杂环类衍生物是以羟基苯基重氮乙酸酯和靛红为两组分原料，以金属路易斯酸为催化剂进行两组分反应，一步制备出一系列含有两个相邻手性中心和两个相连的氮杂环和氧杂环等多个官能团的3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮类杂环类衍生物。

本发明合成的3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮类杂环类衍生物如通式II所示：

式中：

R₁为氢、甲基、苯基或乙酰基；

R₂为氯、溴、氟或硝基；

Ar为对溴苯基，或对甲氧基苯基；

本发明合成的3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮双杂环类衍生物的反应方程式为：

本发明所涉及的化学机理如下所示：

金属路易斯酸催化重氮III分解形成金属卡宾V，金属卡宾V与此卡宾分子内的羟基原位形成氧鎓叶立德(VIa/VIb)被靛红IV所捕捉，经过类Aldol缩合反应形成3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮类杂环类衍生物II。

反应机理中参与氧鎓叶立德捕捉的是靛红IV。以金属路易斯酸为催化剂催化重氮III分解；以羟基苯基重氮乙酸酯、靛红IV为原料，以金属路易斯酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，进行类Aldol缩合反应，一步制备得到一系列含两相邻手性中心以及氮杂环和氧杂环的多官能团3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮类杂环类衍生物；

具体工艺步骤如下：

先将靛红和金属路易斯酸催化剂一起溶于有机溶剂中组成反应体系，将重氮化合物溶解在有机溶剂中组成溶液，在40℃下，1.5小时内将溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，冷却至室温，减压除去有机溶剂得粗产物；将粗产物用体积比为石油醚：乙酸乙酯＝10：1～8：1的混合溶剂柱层析，得到相应的3-取代-3-羟基-吲哚-2-酮类杂环类衍生物。

上述材料的投料量摩尔比为羟基苯基重氮乙酸酯：靛红：金属路易斯酸催化剂＝1.2：1：0.1；

上述重氮化合物是羟基苯基重氮乙酸酯，或羟基对溴苯基重氮乙酸酯，或羟基对甲氧基苯基重氮乙酸酯；

上述靛红是靛红，或N-甲基靛红，或N-苯基靛红，或N-乙酰基靛红，或N-甲基-5-溴靛红，或N-甲基-5-氯靛红，或N-甲基-5-氟靛红，或N-甲基-5-硝基靛红；