[发明专利]非儿茶酚阿扑啡类化合物、其药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及非儿茶酚阿扑啡类化合物，这些化合物对五羟色胺1A受体有较高的活性，并因此可应用于多种治疗领域，尤其是治疗中枢神经系统的疾病，例如精神分裂症、抑郁症以及抗帕金森氏病药物引起的运动障碍等。本发明还涉及包含上述化合物的药物组合物。

背景技术

1、五羟色胺1A受体

五羟色胺(5-HT)是一种重要的中枢神经递质。5-HT的合成、储存、膜摄取及代谢与5-HT受体共同构成5-HT神经系统。目前至少有7种类型的5-HT受体被克隆即5-HT₁～5-HT₇。有的还有几个亚型。作用于5-HT系统的药物被用于治疗精神分裂症和抑郁症等多种精神疾病及肥胖症、性功能异常等。

5-HT_1A受体是5-HT受体家族成员之一，是具有7次跨膜结构的G蛋白偶联受体。激活后能引起一系列的生化极连反应，其中包括：抑制腺苷环化酶活性，使环磷酸腺苷(cAMP)合成减少；激活或抑制磷脂酶C的活性；激活内向整流K⁺通道，引起细胞超极化，兴奋性降低；激活Na⁺/H⁺交换；磷酸化Shc-Grb2-Ras-Raf-MEK通路激活Erk1/Erk2，最终影响转录调节和细胞的分裂增殖等。

5-HT_1A受体mRNA在脑、脾脏、新生儿肾以及胃肠道均有表达。中枢5-HT_1A受体在边缘脑区尤其是海马、大脑皮层以及中缝核分布最为密集，并且可以分为突触前膜5-HT_1A受体和突触后膜5-HT_1A受体，突触前膜5-HT_1A受体主要位于中缝核5-HT能神经元的胞体和轴突处；突触后膜5-HT_1A受体主要位于海马CA1区和其他边缘区锥体神经元。

2、抗精神分裂症药物和抗抑郁药物对5-HT_1A受体的作用

近年的研究表明，5-HT_1A受体激动剂能增加前额皮层(mPFC)的多巴胺(DA)释放，并协同增强多巴胺2(D2)受体阻滞剂的DA释放作用。其中5-HT_1A部分激动剂丁螺环酮(Buspirone)能增加mPFC和边缘系统(伏隔核)(NAC)的DA释放，强效5-HT_1A激动剂MKC-242还能增强海马的DA释放。这些结果提示5-HT_1A受体的激动对调节mPFC和NAC的DA释放有着关键作用，而这两个脑区是执行学习、认知功能的关键，增加这两个脑区的DA释放，对治疗精神分裂症的阴性症状、改善认知功能缺损很有意义。

由于非经典安定剂氯氮平(Clozapine)对5-HT_1A受体有部分激动作用，氯氮平增加中脑皮层通路DA释放的作用被认为很可能是由5-HT_1A受体所介导；5-HT_1A阻滞剂WAY100635能够减弱氯氮平释放DA的作用，对5-HT_1A受体部分激动剂齐拉西酮(Ziprasidone)和喹硫平(Quetiapine)也有这样的作用。新的非经典安定剂阿立哌唑(Aripiprazlole)已被证实是5-HT_1A受体部分激动剂。以上这些结果提示非经典安定剂调制脑内的多巴胺能神经传导的作用至少部分是通过激动5-HT_1A受体实现的。临床研究表明：5-HT_1A激动剂与经典安定剂合用能减少经典安定剂在精神分裂症治疗中的锥体外系副作用。5-HT_1A受体激动合并D₂受体阻滞作用已被认为在新一代非经典安定剂的开发中有重要意义。

另一方面，选择性5-HT_1A受体激动剂的抗焦虑和抗抑郁作用已为临床研究所证实。5-HT_1A受体激动剂作用于背侧中缝核(DRN)密集的突触前受体后，抑制DRN投射到海马的5-HT_1A能神经放电，减少5-HT的合成与释放，发挥其抗焦虑作用；5-HT_1A受体激动剂作用于海马锥体神经元的突触后受体，使cAMP合成减少，干扰信号传导通路，抑制了海马锥体神经元的超极化，产生抗抑郁作用。

3、5-HT_1A受体与抗帕金森氏病药物引起的运动障碍(dyskinesia)