[发明专利]表没食子儿茶素没食子酸酯与柔红霉素的组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药及基因工程领域，涉及组合物表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)与柔红霉素(DNR)及其应用。

背景技术

蒽环类药物是最有效的抗肿瘤的药物之一，包括DNR(DNR)和阿霉素(DOX)，可以治疗多种癌症，包括白血病和实体瘤(Minotti，G.，et al.，Anthracyclines：molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activityand cardiotoxicity.Pharmacol Rev，2004.56(2)：p.185-229)，具有一个蒽环平面，可通过它嵌合于DNA碱基对之间并紧密地结合到DNA上，因而使核酸中含有相当高浓度的药物，这种嵌合可导致DNA空间结构的障碍，从而抑制DNA及DNA依赖的RNA合成，对RNA的影响尤为明显，并可选择性作用于嘌呤核苷。为细胞周期非特异性药物，对增殖细胞各期均有杀伤作用，但对G₂期作用更为显著。

DNR是一种重要的蒽环类抗癌药物，分子式C₂₇H₂₉NO₁₀，分子结构式如图7所示。中文别名：正定霉素，柔毛霉素，红比霉素，红保霉素，佐柔比星，红比脘。外文名：Daunorubicin，Daunomycin，Daunoblastin，Rubidomycin，Rubomycin，Ondena，Cerubidine.外文缩写：DNR，DRB，DM，F.I.6339，NSC-82151，13057R.P。化学名：(1S，3S)-3-乙酰基-1，2，3，6，11-六氢-3，5，12-三羟基-10-甲氧基-6，11-二氧-1-1萘基-3-氨基-2，3，6-三去氧-a-L来苏六吡喃糖甙。

DNR药物为橙红色针状结晶，易溶于水，其水溶液相当稳定，在0℃能保存3周，其活力不变，不溶于氯仿、丙酮、乙醚、苯。是Str.peucetius或Str.coeruleorubidus菌种所产生的抗生素，是从我国河北正定县土壤中得到的放线菌菌株，故亦名正定霉素。

在临床化疗治疗中，由于肿瘤细胞对蒽环类化合物的天然或获得性的耐受性以及药物对正常组织的毒性，尤其是心脏毒性(突发性心动过速，呼吸困难，心脏扩大，急性心力衰竭，肺水肿等，能迅速导致死亡，病检可见多灶性心肌退行性变，心脏毒性发生率为2％～10％。)使得蒽环类药物在临床应用上受到限制。DNR和阿霉素在体内会被代谢成为DNR醇和阿霉素醇，蒽环霉素使用时引起的急性和慢性的心脏毒性，也被认为主要是由蒽环类药物的羟基代谢物引起的。而且羟基代谢物的抗癌活性和药物原形相比，抗癌活性较弱。

在人体中，羰基还原酶CBR1为主要的DNR的代谢酶，CBR1位于21q22.12-(NM_001757)，是人的CBR基因。CBR1的cDNA序列是Wermuth从胎盘CDNA文库中得到编码277个氨基酸，蛋白的分子量为30375Da。CBR1对DNR的代谢，导致肿瘤细胞对药物的耐受，以及产生心脏毒性。

通过抑制羰基还原可以增强DNR的抗肿瘤活性以及减弱心脏毒性，如何保护蒽环类药物的羰基不被还原一直是本领域的一个重要课题。

茶叶(tea，camellia sinensis)是深受人们喜爱的饮品之一。全世界每年生产大约250万吨，其中20％为绿茶、78％为红茶、2％为乌龙茶。茶叶的种类虽然很多，但以绿茶为人瞩目，大量的体外研究及动物实验证明绿茶提取物有多种生物活性和药理效应，如防癌抗癌、抗血管生成、抗突变、抗氧化、抗衰老、抗菌、抗炎、降血脂、抗血小板聚集等等，其中与癌症的关系是研究最为广泛、也是最复杂的有意义的重要课题。