[发明专利]一种盐酸麦塞散的合成方法

说明书

技术领域

一种盐酸麦塞散的合成方法，涉及一种抗震颤麻痹药的合成工艺，属于医药制备技术领域 

背景技术

盐酸麦塞散是抗震颤麻痹药，又名盐酸美噻吨(metixene hydrochloride)是一种M受体阻滞药，用于治疗帕金森病，包括缓解药源性锥体外系综合征.美国专利US2905590，报道了其合成方法是以硫杂蒽和3-氯甲基-1-甲基哌啶在碱的作用下缩合，再经过盐酸酸化得到盐酸麦塞散，但该方法用到毒性大的苯和容易燃烧的钠，不利于工业化。2-苯硫基苯甲酸的合成在许多文献中报道过，但都采用有机溶剂，造成环境污染，不符合绿色化学的要求。而9-噻吨酮(3)经过羰基还原得到硫杂蒽(4)的过程中，Takido，Toshio(Journal of HeterocyclicChemistry(1995)，32(2)，687-90.)报道了用三硫化钼作催化剂，在氢气环境下还原，但三硫化钼价格昂贵，而且反应要在氢气环境下进行，这就对反应设备提高了要求，不利于工业化. 

发明内容

本发明的目的在于公开一种原料易得，成本低廉，制备路线短，操作简单，易于工业化的盐酸麦塞散的合成工艺。 

为了达到上述目的，我们采用水作溶剂，避免了有机废液的产生。本发明以硫代水杨酸为原料经过与碘苯的偶联得到2-苯硫基苯甲酸，然后再脱水关环得到9-噻吨酮，再经过羰基还原得到硫杂蒽，最后硫杂蒽与3-氯甲基-1-甲基哌啶缩合反应得到如下式的目标产物盐酸麦塞散(5)。具体工艺按如下4步进行 

第一步在催化剂作用下将硫代水杨酸(1)与碘苯发生偶联反应，得到2-苯硫基苯甲酸(2) 

先将碱和溶剂H₂O配成摩尔浓度为1.3～3.2mol/L的碱溶液，冷至室温，N₂保护下，将硫代水杨酸(1)加到碱溶液中，搅拌0.5～1h，加入催化剂和碘苯，升温至90℃～110℃反应12-30小时，停止加热，冷至室温，用盐酸调pH值为1，抽滤得到黄色固体，洗涤、烘干得白色固体2-苯硫基苯甲酸(2)； 

上述投料量的摩尔比为硫代水杨酸∶催化剂∶碱＝1∶0.01～0.2∶2～5； 

上述催化剂为溴化亚铜、碘化亚铜或氯化亚铜；碱为氢氧化钾或氢氧化钠； 

第二步，2-苯硫基苯甲酸(2)经过脱水关环得到9-噻吨酮(3) 

N₂保护下，将2-苯硫基苯甲酸(2)与脱水剂混合，加热至100℃～160℃，搅拌反应5～12小时，冷至室温后倒入水中抽滤得灰绿色固体，固体用水洗涤，烘干，丙酮提取两次，旋干溶剂得到黄色固体9-噻吨酮(3)； 

上述脱水剂为浓硫酸或多聚磷酸； 

上述投料量的质量比为2-苯硫基苯甲酸∶脱水剂＝1∶5～10； 

第三步，9-噻吨酮(3)经过羰基还原得到硫杂蒽(4) 

先量取9-噻吨酮∶硼氢化钠或四氢铝锂∶氯化铝＝1∶1～5∶1～5摩尔比，然后N₂保护下，将溶剂冷却至0℃～5℃后将硼氢化钠或四氢铝锂加入，保持0℃～5℃再将9-噻吨酮(3)加入后搅拌1h，然后将氯化铝用溶剂溶解后慢慢滴加其中，滴加完后，加热至20℃～80℃，搅拌8h，冷却至2℃～5℃，慢慢滴加2N HCl或水淬灭反应，抽滤，烘干得到白色沉淀为硫杂蒽(4)； 

上述溶剂为乙腈或乙醚； 

第四步，硫杂蒽(4)与3-氯甲基-1-甲基哌啶缩合反应得到盐酸麦塞散(5) 

无水无氧下将硫杂蒽(4)溶于无水有机溶剂，降温至-78℃～0℃，滴加有机碱，继续保持冰盐浴搅拌1h，滴加3-氯甲基-1-甲基哌啶，滴加完恢复至室温，反应8-12h，冰浴冷却至0℃～5℃缓慢滴加加入饱和NH₄Cl溶液淬灭反应，抽滤，沉淀用有机溶剂洗涤，滤液旋干得黄色固液混合物，固液混合物以乙醇溶解，再滴入浓盐酸，搅拌15min，加入甲基叔丁基醚，冰浴冷析出大量白色固体，为盐酸麦塞散(5)； 

上述有机溶剂为四氢呋喃； 

上述有机碱为正丁基锂或二异丙基胺基锂； 

上述投料量的摩尔比为硫杂蒽∶3-氯甲基-1-甲基哌啶∶有机碱＝1∶1～6∶1～6。 

本发明的优点如下： 

1.本发明的原料硫代水杨酸和碘苯是市场购得，来源广泛，价格低廉，特别是在第一步合成2-苯硫基苯甲酸的过程中选用水作溶剂，符合绿色化学的要求，成本低无污染.