[发明专利]一种原位接枝工艺制备核壳结构磁性温敏复合微球的方法

说明书

技术领域

本发明属于高分子材料和生物医学工程技术领域，具体涉及一种原位接枝工艺制备核壳结构磁性温敏复合微球的方法。

背景技术

聚合物修饰的磁性微粒由于兼具聚合物的表面功能性和磁核的磁响应性，被广泛用于固定化酶、细胞优选、蛋白分离、靶向药物等生化领域。较为成熟的磁性聚合物微粒的制备方法是单体聚合法，包括悬浮聚合法、乳液聚合法、分散聚合法等。但是上述几种制备手段通常采用的是常规的自由基聚合方法，壳层聚合物分子量不易控制，而且分子链和核层无机粒子间多为远程力(范德华力、氢键)结合，相互作用力较弱，制得的微粒核-壳结合力差，粒径大，分布宽，磁含量低。

近年来，随着可控“活性”自由基聚合技术在高分子合成领域的相关研究越来越多，使用原子转移自由基聚合(ATRP)和以氮氧自由基为媒介的活性自由基聚合(NMRP)技术对磁性粒子表面进行修饰相继见到报道(Eizo Marutanil；Shinpei Yamamoto；TsedevNinjbadgar；Yoshinobu Tsujii；Takeshi Fukuda；Mikio Takano，Polymer 2004，45，2231-2235；Yabin Sun；Xiaobin Ding；Zhaohui Zheng；Xu Cheng；Xinhua Hu；Yuxing Peng，EuropeanPolymer Journal 2007，43，762-772)。此类工作的基本思想是通过适当的办法使自由基活性种锚接到磁粒子表面，然后引发单体聚合，在聚合过程中，增长的分子链始终处于活性/失活这一动态竞争中，所以聚合度不能瞬时骤增，在不同反应时间点，采用一定的技术使增长的链段失活、聚合终止，从而实现对磁粒子表面聚合物分子量的有效调控及表面结构的精确控制。

目前，有关将温敏聚合物与磁性纳米粒子相结合制备磁性温敏复合微球的研究工作引起了很多研究者的兴趣(James J.Lai；John M.Hoffman；Mitsuhiro Ebara；Allan S.Hoffman；Claude Estourne；Alain Wattiaux；Patrick S.Stayton，Langmuir 2007，23，7385-7391)。其中温敏聚合物大多选取了具有优异温度响应性及生物相容性的聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)及其共聚物，此类研究多集中于靶向药物传递方面，目的在于利用磁核的磁性将载药的磁性温敏复合微球定位于病区，再利用壳层聚合物的温敏开关释放药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原位接枝工艺制备核壳结构磁性温敏复合微球的方法。将聚合物的温度敏感性和磁核的磁响应性相结合，可应用于靶向药物传递。本发明采用了鲜有报道的可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)技术，将自由基活性种锚接到磁粒子表面，然后引发单体聚合，制备一系列具有不同低临界溶解温度(LCST)的磁性温敏复合微球。

本发明提出的原位接枝工艺制备核壳结构磁性温敏复合微球的方法，具体步骤如下：

(1)在质量浓度为0.5％-50％的硅烷偶联剂KH-570乙醇溶液中，加入质量浓度为0.1％-10％四氧化三铁纳米磁性粒子超声分散，反应温度为50～70℃，反应时间为0.2～30小时，产物经过磁分离后用溶剂A清洗数遍(通常为3-5遍)，放入真空烘箱干燥；

(2)将步骤(1)所得干燥的磁性粒子分散于溶剂B中；

(3)在步骤(2)的磁性粒子溶液中，加入单体N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)、亲水性单体C、引发剂D和RAFT链转移剂E，进行溶液聚合，聚合温度为20～150℃，聚合时间为1～240小时，将制得的产物沉淀、真空干燥后，得到磁性温敏复合微球；单体N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)与亲水性单体C的摩尔比为10～1000∶0～1000，引发剂D的加入量为单体N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)与亲水性单体C总摩尔量的0.01～5％，RAFT链转移剂E的加入量为引发剂D物质的量的1-10倍。

本发明中，步骤(1)中所述溶剂A为无水乙醇、丙酮、甲醇、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一至几种。

本发明中，步骤(2)中所述溶剂B为水、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一至几种。

本发明中，步骤(3)中所述亲水性单体C为N，N-二甲基丙烯酰胺或N，N-二乙基丙烯酰胺中的一至两种。