[发明专利]一种Nα-芴甲氧羰酰基-Nγ-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-2,4-二氨基丁酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种Nα-芴甲氧羰酰基-Nγ-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-2，4-二氨基丁酸的制备方法。

背景技术

L-2，4-二氨基丁酸是人体代谢中必不可少的中间代谢产物，是一种非蛋白质氨基酸，不仅以自由氨基酸的形式存在，还作为许多具有抗菌活性的肽的重要组成部分广泛存在于自然界中，例如多粘菌素等。L-2，4-二氨基丁酸还是合成四氢嘧啶的关键中间体，四氢嘧啶能够稳定天然蛋白质的水合层、保护酶、DNA等生物大分子和细胞膜结构，帮组细胞抵抗冷冻、干旱、高温、高盐、辐射等各种逆境。四氢嘧啶也可用于防止皮肤衰老、用作酶的稳定剂、微生物的保护剂、治疗癌症的化疗保护剂等。

由于L-2，4-二氨基丁酸的多功能保健作用，这使其愈来愈广泛的应用到多肽化学领域中。多肽合成中的L-2，4-二氨基丁酸必须进行正交保护才能满足合成的要求，Nα-芴甲氧羰酰基-Nγ-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-2，4-二氨基丁酸[Fmoc-Dab(ivDde)-OH]在三氟乙酸(TFA)和哌啶-二甲基甲酰胺环境中非常稳定，同时在二甲基甲酰胺中又极易被2％的肼溶液脱除，所以在接枝、环化肽的液相合成中有极大的应用价值。研究表明，以1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁醇作为保护基的氨基酸在蜘蛛毒素[J.Am.Chem.Soc.，1994，116：7415-7416；Tetra.Lett.，1996，37：2625-2628]和锥虫杆毒素的合成中有很好的应用。本发明提供了一种Nα-芴甲氧羰酰基-Nγ-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-2，4-二氨基丁酸的合成技术。

发明内容

本发明的目的是提供一种快速、高产的Nα-芴甲氧羰酰基-Nγ-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-2，4-二氨基丁酸的制备方法。

本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现：

一种Nα-芴甲氧羰酰基-Nγ-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-2，4-二氨基丁酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将Nα-芴甲氧羰酰基-L-2，4-二氨基丁酸溶解在适当的有机溶剂中，并与1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁醇在适当的条件下反应；

(2)反应结束后，加入适当的酸调节pH值；

(3)随后按常规方法分离所期望的产物并纯化：

所述常规分离纯化步骤包括：

a、加入有机溶剂萃取；

b、在萃取所得的有机相中，依次加入10％柠檬酸水溶液、氯化钠饱和水溶液洗涤，然后加入干燥剂干燥，浓缩制得产物；

c、对产物进行重结晶。

所述Nα-芴甲氧羰酰基-L-2，4-二氨基丁酸与1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁醇的摩尔比为1∶1-1∶3，优选为1∶1-1∶1.3。

本发明所述制备方法步骤(1)中所述适当的有机溶剂包括有乙醇、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃及它们的类似物中的一种或它们的混合，所述适当的条件为在10℃-40℃下搅拌反应。

本发明所述制备方法步骤(2)中所述的适当的酸包括无机酸、柠檬酸、三氟乙酸、乙酸及它们的类似物中的一种或它们的混合；所述的pH值范围为1-6，优选为1-3。

本发明所述制备方法步骤a中所述的有机溶剂包括乙酸乙酯或二氯甲烷等。

本发明所述制备方法步骤b中所述的干燥剂包括无水硫酸钠、无水硫酸镁或无水氯化钙等。

本发明所述制备方法步骤c中所述的重结晶方法是采用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行重结晶。

所述乙酸乙酯和石油醚的混合体积比例为1∶1-1∶6，优选为1∶2-1∶4。

本发明提供了一种制备Nα-芴甲氧羰酰基-Nγ-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-2，4-二氨基丁酸的快速、高产的新方法。通过采用容易得到的起始材料实施本发明的方法。而且，该方法制备得到的Nα-芴甲氧羰酰基-Nγ-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-2，4-二氨基丁酸产量高、分离和纯化简单，且使用对环境友好的溶剂。

具体实施方式

为了使本发明的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1