[发明专利]长春花生物碱纳米乳剂注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种纳米乳剂注射液及其制备方法，具体地说涉及长春花生物碱纳米乳剂注射液及其制备方法。

背景技术

长春瑞滨是半合成长春碱类药物，作为第三代长春碱的代表药物，其抗肿瘤活性强，疗效确切，而且神经毒性比长春花碱等其它长春花生物碱小。在临床上应用广泛且联合用药方案众多，对非小细胞肺癌和乳腺癌较为有效，给药方便，且品种成熟，市场销势强劲。国内目前上市产品为酒石酸长春瑞滨注射液(商品名为诺维盖民诺)和软胶囊，尚无其他剂型的产品上市。

由于目前上市普通注射液是呈酸性的高渗溶液，在使用时血管刺激性较为严重，对静脉刺激性较大，易发生静脉炎。具体可表现为皮肤色素沉着、血管疼痛或变硬等症状。研究表明，约有1/3的患者会发生以上不良反应，而其中5％的患者反应严重。因此在临床使用时需要快速静滴，30分钟内滴完，化疗前后地塞米松各静脉推注1次，并用大量生理盐水冲洗血管。因而临床应用时存在诸多不便。

纳米乳(Nanoemulsion，NE)是由水相、乳化剂和油相组成的粒径小于0.1μm的O/W型脂质纳米小球给药系统。注射后可选择性蓄积于炎症及肿瘤部位，是抗炎药、抗感染药以及抗肿瘤药物的良好载体。

纳米乳具有以下优点①动力学稳定；②较厚的乳化膜抑制了乳滴间液体膜的稀释或破坏；③与亚微乳相比，纳米乳在血浆中的浓度更高，被单核巨噬细胞系统摄取的更少，更有利于药物的靶向性；④与微乳相比，纳米乳的制备中表面活性剂用量小，毒性更小；⑤与纳米脂质体相比，纳米乳更稳定，制备更易工业化。

纳米乳的制备方法与临床使用的静脉用脂肪乳基本相同，是在后者基础上发展起来的一种新型靶向给药系统。而静脉脂肪乳作为营养剂临床使用已达40多年，安全性好，生产工艺比较成熟，因此这是一种可以产业化的给药技术。

将酒石酸长春瑞滨以纳米乳为给药载体制成注射液，药物被包封在O/W型脂质纳米乳滴粒子的内相，避免了药物和血管内皮细胞的直接接触，降低或避免其血管刺激性。另外药物以纳米小球的形式输送到体内，可以改变药物在体内的分布，达到高度靶向性，并能在一定程度上控制药物的释放速度，从而增加药物的溶解度和吸收速率，提高药效和降低毒性。

国内现有多篇关于长春瑞滨乳剂的专利，乳剂的粒径均是亚微乳的粒径范围(即平均粒径均在100nm以上)，目前尚未见长春瑞滨纳米乳剂的报道。

公开号CN177195A长春瑞滨脂质微球注射液及其制备方法、公开号CN1679576A供静脉用长春花生物碱的稳定水包油乳剂及其制备方法分别使用增溶剂和助溶剂使药物包裹于油相或油水界面膜中。

公开号CN1634058A长春瑞滨的乳剂和冻干乳剂，发明一种冻干产品，尽管冻干乳是乳剂领域中的研究热点，但目前尚未解决冻干产品复溶稳定性问题。

本发明制备的纳米乳注射剂，平均粒径小于100nm，与上述发明相比，本发明既能减小长春瑞滨注射液的用药刺激性，又可以通过简单的制备工艺使长春瑞滨扩散到油水界面膜中，提高长春瑞滨在产品中的浓度，同时具有更高的靶向性。

发明内容

本发明的目的就是克服原有长春花生物碱注射液的临床刺激性、降低毒性，提供一种安全、有效、稳定的纳米乳剂注射液；本发明的另一目的就是针对现有技术不足，提供一种新的方法制备乳剂，可解决原有乳剂制备过程中活性成分在油相溶解慢或是难溶解等问题。

本发明涉及长春花生物碱纳米乳剂注射液及其制备方法。

本发明提供的注射液是含有长春花生物碱或其盐、注射用油、表面活性剂和水的稳定的水包油型乳剂注射液，其中乳剂中乳滴的平均粒径小于100nm。

本发明所述的长春花生物碱是提取或合成、半合成的长春花生物碱，所述的盐是长春花生物碱与药学上可用的酸反应得到的盐。长春花生物碱类包括但不局限于长春瑞滨、长春碱、长春新碱、长春地辛、异长春碱；长春花生物碱盐类包括但不局限于酒石酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐；优选长春瑞滨或长春瑞滨的酒石酸盐。长春花生物碱的用量范围占所述纳米乳剂注射液的0.05％-5％(w/v)。

本发明所述的注射用油选自矿物油、植物油、动物油或合成油的一种或几种。所述的植物油包括大豆油、红花油、玉米油、椰子油、蓖麻油、鸦胆子油、棕榈油、中链脂肪酸甘油三酯、花生油、棉籽油或其混合物；所述的动物油包括鱼油、鲸蜡油或其混合物。注射用油的用量范围占所述纳米乳剂注射液的2％-30％(w/v)。