[发明专利]一种制备抗高血压药物西拉普利中间体及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备抗高血压药物西拉普利中间体及制备方法。 

背景技术

西拉普利是一种特定的长效血管紧张素转换酶抑制剂，能抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，从而抑制血管紧张素I(AngI)转换为具有强烈收缩血管功效的血管紧张素II(AngII)。使外周血管阻力降低，血压下降。用于治疗各种程度的原发性高血压和肾性高血压。也可与洋地黄或利尿药合用治疗慢性心力衰竭。 

目前制备西拉普利的方法有以下几种： 

在专利US6201118或US6512111中描述了由结构式5的化合物同结构式4的化合物制备外消旋结构式6的化合物的制备方法，而后外消旋结构式6的化合物经环合得到结构式7的化合物。在专利US651211中又报道了结构式7的化合物经柱层析得到SS构型的结构式8的化合物。 

上述路线方法存在着过柱工艺复杂，不适用于工业化生产，且三废排放多，污染环境。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题之一在于提供一种抗高血压药物西拉普利中间体，该中间体用于制备西拉普利，避免了后续工作中的过柱分离方法，简化了合成工艺，减少了三废，更加适用于工业化生产。 

本发明所要解决的技术问题之二在于提供上述中间体的制备方法。 

作为本发明第一方面的一种抗高血压药物西拉普利中间体，为如下结构式1的化合物： 

作为本发明第二方面的上述抗高血压药物西拉普利中间体的制备方法，是由对结构式2的化合物碱化去掉L-酒石酸后得到结构式3的化合物，结构式3的化合物同结构式4的化合物发生N1位的缩合反应得到SS构型结构式1的化合物。 

所述碱化采用碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠溶液。 

本发明的结构式1的化合物经环合得到结构式8的化合物，结构式8的化合物可以经硼烷还原、去保护基、然后同侧链缩合，最后在盐酸气的作用下去掉叔丁基保护基得到抗高血压药物西拉普利13。 

本发明由于采用了“前拆分”方法，得到了一个单一SS构型的新化合物1，避免了后续工作中的过柱拆分，简化了合成工艺、降低了成本、减少了三废，因而更加适用于工业化生产。 

具体实施方式

实施例1 

结构式4的化合物N-邻苯二甲酰氨基-L-谷氨酸酐的制备，具体反应式如下： 

L-谷氨酸20g和N-乙氧羰基邻苯二甲酸亚胺31.9g依次加入到含碳酸钠28.8g的水溶液360ml中。室温搅拌，然后用乙酸乙酯萃取。水层冷却后，用盐酸把水相调到pH＝2，然后乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗，干燥，过滤，减压浓缩，得到油状的产物，水重结晶得白色固体产物N-邻苯二甲酰氨基-L-谷氨酸19.0g熔点：153-154℃ 

N-邻苯二甲酰氨基-L-谷氨酸18.5g溶解于乙酸酐53.1g中，然后加热至110℃5分钟。浓缩，加入醚。过滤后得白色固体产物16.5g，熔点202-204℃，旋光：[α]_D²¹-43.1°(c 1.75 in dioxane) 

实施例2 

结构式1的化合物(2S)-5-[(S)-3-(四氢-3-叔丁氧羰基)哒嗪基-1-基]-2-(1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-5-氧代戊酸的制备 

实施例2 

9.2g结构式2的化合物加入40ml四氢呋喃，搅拌为一混悬溶液，缓慢滴入140ml 5％碳酸氢钠溶液碱化去掉L-型酒石酸，然后滴入7.1g结构式4的化合物的四氢呋喃溶液30ml，室温搅拌半小时，反应完全后，用30ml乙酸乙酯提取水层，提取后的水层冷却至0-5℃，用浓盐酸调pH值＝3，析出白色固体，过滤后得到化合物1 10.8g。MS：(M+Na)⁺＝468⁺

实施例3 

将33.5g碳酸氢钠溶解于350ml水中，滴入44.8g结构式2的化合物的四氢呋喃溶液150ml，然后加入34.5g结构式4的化合物的四氢呋喃溶液50ml，室温搅拌一小时后，用60ml乙酸乙酯提取水层，提取后的水层冷却至0-5℃，用浓盐酸调pH值＝3.5，析出大量白色固体，过滤后得55.5g化合物1。MS：(M+Na)⁺＝468⁺

实施例4