[发明专利]一种标记胆汁酸衍生物及其参照化合物、制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种标记药物衍生物及其参照化合物、及制备方法和应用，具体的涉及一种标记胆汁酸衍生物及其参照化合物、及制备方法和应用。

背景技术

核医学可以利用某些放射性药物中标记核素的特殊物理性质，对多种肿瘤及其病灶进行显像。这一独特的肿瘤诊断方法在临床中已日益受到人们的重视。目前，用于显像的放射性核素主要有¹³¹I、¹⁵³Sm、^117mSn、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re和^99mTc等。其中，^99mTc更是以其优良的理化性质在肿瘤诊断领域倍受关注。^99mTc的半衰期为6.01小时，γ射线能量为140keV，辐射损伤小，具有很好的显像分辨率，而且可以方便地从⁹⁹Mo-^99mTc发生器淋洗得到Na^99mTcO₄溶液。正因为其具有价廉易得、辐射损伤小等优点，使其成为目前核医药研发时最常用的放射性核素。现有放射性显像药物80％以上是与^99mTc有关的放射性药物。

^99mTc-高锝酸钠(游离的^99mTc形式)的生物学行为也非常优异。研究表明，实验动物静脉注射^99mTc-高铼酸钠后，^99mTc-高锝酸钠只有很低的脏器吸收率，并很快地通过尿排泄，它在人体内的生物半衰期＜10小时，因此即使^99mTc标记的放射性药物在体内发生核素脱落也不会对人体造成严重的辐射损伤。^99mTc的优良核性质以及⁹⁹Mo-^99mTc发生器的普遍应用已使^99mTc放射性药物成为放射性药物领域中的研究热点。

近年来，具有动力学惰性的低价氧化态锝化合物[^99mTc(CO)₃(H₂O)₃]⁺的合成取得了巨大的突破，从而为^99mTc放射性药物的发展注入了新的活力。但[^99mTc(CO)₃(H₂O)₃]⁺不能单独作为放射性药物，因为其不具有靶向性，且用它直接标记生物分子时，标记率很低，标记化合物很不稳定。因此，标记生物分子时，中间需要双功能螯合剂(bifunctional chelating agents，BFCA)连接。BFCA犹如一座桥梁，一端连接要标记的目标化合物，作为靶向性分子或用于辅助治疗，另一端络合放射性核素^99mTc。BFCA分子中既具有很强螯合力的基团，又含有可以与靶向性分子、生物大分子、单克隆抗体蛋白等形成共价连接的基团，即生物分子通过双功能螯合剂与[^99mTc(CO)₃(H₂O)₃]⁺形成牢固的结合。

人体内的胆汁酸主要有胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、石胆酸和脱氧胆酸。胆汁酸是人体内存在的天然配体，其代谢主要依赖肝肠循环，在肝肠循环期间，人体内胆汁池的1.5～4g胆汁酸每天循环6～15次，表明了肝和小肠中胆酸运输系统的高运输能力，也说明胆酸能被肝胆肠等特异性识别，胆酸的运输机理已经被很多学者研究，利用胆酸运输系统的高运输能力，人们合成了很多胆酸类衍生物，一些研究者发现，对结构改造后的胆酸依然能被胆酸运输系统识别，尤其是在胆酸的3位和24位进行结构修饰。早先对胆酸进行放射性标记的研究主要是来研究肝肠循环的机理，之后有人用钆(+3价)标记胆酸衍生物进行MRI成像研究，也有人用In-111对胆酸衍生物进行了标记显像研究。然而，利用肝胆对胆酸及其衍生物进行特异性识别的放射性药物合成与研究的还很少。

^99mTc标记物中的配体能够引导核素到达肿瘤细胞，然后利用SPECT技术进行成像，丛而达到诊断的目的，进而对病人进行有针对性的后续治疗。但是，到目前为止，^99mTc核素标记天然配体胆汁酸还没见文献报道，这是因为利用天然配体胆汁酸为原料也需要合成合适的配体，然后引入容易与^99mTc配位的双功能螯合剂。

发明内容