[发明专利]N-(2-氨基-4-吡啶基)-苯甲酰胺衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及N-(2-氨基-4-吡啶基)-苯甲酰胺衍生物，一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂在治疗癌症、白血病及与分化和增殖相关疾病方面的应用。

背景技术

染色质的组蛋白乙酰化和去乙酰化是调节基因表达的关键环节之一，而异常的基因表达是肿瘤及一些遗传和代谢疾病发生的分子生物学基础。组蛋白的乙酰化程度，有组蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)协调控制。当HDAC过度表达并被转录因子募集，就会导致特定基因的不正常抑制，从而导致肿瘤和其它疾病。据以下文献报道，HDAC的活性与癌症、免疫性疾病、某些精神类、心血管类疾病的发生有关。实验证明，HDAC抑制剂会使染色质组蛋白乙酰化水平提高，因此导致特定基因激活表达，相应的导致细胞的末端分化或癌细胞的调亡。初步的临床研究表明，人类可以安全地通过抑制HDAC的活性来获得组蛋白高乙酰化水平。因此，HDAC已成为目前肿瘤化疗药物研发领域最新、最热门的靶标。

文献：

(1)British Journal of Pharmacology(2007)，150(7)，862-872.

(2)Bioorganic & Medicinal Chemistry(2008)，16(9)，5254-5265.

(3)WO 2003083067

(4)Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America(2006)，103(5)，1587-1592.

(5)Journal of biomedicine & biotechnology 2006(2)，13474.

组蛋白去乙酰酶是个很大的家族，基于序列的相同性可以把它分为三类，第一类是rpd3相似蛋白HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8、HDAC11这类酶含有大约400-500个氨基酸，主要存在于细胞核中；第二类是酵母HDA1相似蛋白HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9、HDAC10，这类蛋白是含有约1000个氨基酸的蛋白，其催化部位主要是在肽的C-端，但是其中HDAC6还含有一个复制的催化中心在N-端；第三类是酵母SIR-2类似蛋白，这类蛋白含有烟酰胺嘌呤二核苷酸(NAD+)-相存活性。上述大多数亚型具有结构相似性。从原核生物到真核生物都具有这些蛋白，但是大多数还没有得到定性的研究。

目前国外已报道了几种类型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，基于它们的化学结构将其分为以下几种：

(1)羟肟酸(Hydroxamic acid)类，如曲古抑菌素(TSA)，Suberolanilide hydroxamic acid(SAHA)；

(2)环肽类，如Apicidin；

(3)苯酰胺(benzamides)类，如MS-275；

(4)短链和芳香脂肪酸类，如丁酸钠；

(5)杂环化合物类，如Depudecina。

以上各类抑制剂中，第一类即羟肟酸类，属可逆性HDAC抑制剂。代表药物SAHA，是目前唯一上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。该药于2006年10月6日获得美国FDA批准，用于其它药物治疗时或治疗后仍不能治愈、或恶化、或病情反复情况下的转移性皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)。第三类即苯酰胺(benzamides)类，体外作用效果较第一类差，但体内效果较好，选择性强，是目前研究的热点。MS-275与CI-994是其代表药物。

由于组蛋白去乙酰化酶亚型结构的相似性，现有的大多数组蛋白去乙酰化酶抑制剂并不具有亚型选择性，通常同时抑制多个亚型，造成一定的毒副反应，从而影响了成药性。因此，设计合成高选择性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以得到疗效好，毒副作用，低，安全性高的新型抗恶性肿瘤剂是目前该领域的研究热点及技术难点。

发明内容

本发明需要解决的技术问题之一是公开一类N-(2-氨基-4-吡啶基)-苯甲酰胺衍生物，其为新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以满足临床应用的需要；

本发明需要解决的技术问题之二是在于公开所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备抗恶性肿瘤及治疗与分化和增殖相关疾病药物中的应用。

本发明所说的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，为具有如下化学结构通式的化合物或其盐：