[发明专利]藜芦胺降解产物藜芦芴醛及其衍生物与制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学，具体涉及藜芦胺降解产物藜芦芴醛及其衍生物与它们 的制备和在制备抗肿瘤药的应用。

背景技术

藜芦属(Veratrum)为百合科(Liliaceae)植物，世界上约有40种。中医用藜芦 (V.nigrum L.)、兴安藜芦(V.dahuricum(Turcz.)Loes.f.)、天目藜芦(V.Schindleri Loes.f.)、毛穗藜芦(V.maackii Regel)、大理藜芦(V..taliense Loes.f.)、毛叶藜芦 (V.grandiflorum(Maxim.)Loes.f.)等的根和根茎入药，用于中风痰壅，癫痫、喉痹 不通，及疥癣和恶疮(中华本草(八).上海科学技术出版社，1999，183-188)。 现代药理学研究表明，藜芦生物碱具有降血压和抗肿瘤作用(中药辞海(第四卷). 中国医药科技出版社，1998，8-13；徐国钧，徐珞珊，王峥涛，等.常用中药材 品种整理和质量研究(第四册).福建科学技术出版社，2001，121-178)。从藜 芦中分离得到的甾体生物碱-藜芦胺(结构如下式A)具有显著的抗肿瘤活性， 但是该化合物的毒性较大，小鼠静脉和皮下给药，其LD₅₀分别为3.1mg/kg和 4.5mg/kg(Kiyoshi Tanaka，J.Pharma.Exp.Therapeutics.1955，113(1)： 89-99)。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于研究设计以藜芦胺为原料制备藜芦芴醛及 其衍生物的方法和这些化合物的医药应用。

本发明提供了一种藜芦胺降解产物藜芦芴醛1，具有下列结构式：

本发明另一目的提供了一种藜芦胺降解产物藜芦芴醛1的衍生物：藜芦芴酸 2、藜芦芴醇3、藜芦芴缩醛4、3-羰基-Δ⁴-藜芦芴醛5、3-羰基-Δ⁴-藜芦芴酸6、3- 羰基-Δ⁴-藜芦芴醇7、3-羰基-Δ⁴-藜芦芴缩醛8、3-去氧-Δ⁴-藜芦芴醛9、3-去氧-Δ⁴- 藜芦芴酸10、3-去氧-Δ⁴-藜芦芴醇11、3-去氧-Δ⁴-藜芦芴缩醛12、3-去氧-5，6-二氢 -藜芦芴醛13、3-去氧-5，6-二氢-藜芦芴酸14、3-去氧-5，6-二氢-藜芦芴醇15、3- 去氧-5，6-二氢-藜芦芴缩醛16、3-氯藜芦芴醛17、3-氯藜芦芴酸醛18、3-氯藜芦芴 醇19、3-氯藜芦芴缩醛20，具有下列结构式：

本发明的又一目的是提供了上述藜芦胺降解产物藜芦芴醛1及其衍生物的制 备方法，以甾体生物碱藜芦胺(A)为原料，经过间氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化 降解制备藜芦芴醛1。

生物碱藜芦胺(A)可以市售得到。

本发明的再一目的是提供了上述藜芦胺降解产物藜芦芴醛1及其衍生物的制 备方法。包括下列步骤：

(1)以步骤(1)藜芦芴醛1为底物经氧化、还原、缩合反应得到3个衍生物： 藜芦芴酸2、藜芦芴醇3、藜芦芴缩醛4。

(2)以藜芦胺A为原料制备4个中间体：3-羰基-Δ⁴-藜芦胺(B)，3-去氧-Δ⁴- 藜芦胺(C)，3-去氧-5，6-二氢-藜芦胺(D)，3-氯藜芦胺(E)；

(3)4个中间体B，C，D，E分别经间氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化降解制备得 到3-羰基-Δ⁴-藜芦芴醛5，3-去氧-Δ⁴-藜芦芴醛9，3-去氧-5，6-二氢-藜芦芴醛13， 3-氯藜芦芴醛17；所述B，C，D，E为公开的化合物。