[发明专利]N-芳基哌嗪衍生物,其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有D₂和5-HT_2A双重结合活性的N-芳基哌嗪衍生物，其制 备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗中枢神经系统多 巴胺和5-羟色胺递质紊乱引起的精神类疾病的应用。

背景技术

精神病是一种神经系统紊乱性疾病，其主要类型为精神分裂症。精神分裂症 的临床表现可分为阳性症状和阴性症状两种。阳性症状包括幻觉、妄想和偏执狂 等；阴性症状包括社交障碍、感情淡漠和快感缺失等。早期上市的经典抗精神病 药如奋乃静、氟哌啶醇等对精神分裂症阳性症状的疗效优于阴性症状，他们作用 的机理是对多巴胺D₂受体有强力作用，但对中脑边缘系统和大脑纹状体区域的 作用缺乏选择性，导致锥体外系不良反应。因而寻找一类既能改善精神病患者的 阳性症状又能改善阴性症状的精神病药物是药学领域的主要研究方向。

目前上市的非经典抗精神病药物如奥氮平、齐拉西酮、利培酮、喹硫平、阿 立哌唑等可以选择性阻断脑内多巴胺传导通路，以及阻断或部分阻断5-羟色胺受 体，包括5-HT_2A、5-HT_2C、5-HT_1A受体，即非经典抗精神病药是D₂、5-HT_2A双 重抑制剂，因而可以同时改善阳性症状和阴性症状，且减少了锥体外系症状等副 作用。这类非经典抗精神病药物已取代经典抗精神病药成为当今治疗精神病的主 要用药。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有经典治疗精神病药物的缺陷，而提供一种新 的N-芳基哌嗪衍生物，即式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

其中：n为1-6中的一个整数。

上述通式中，n优选2-4中的一个整数。

上述N-芳基哌嗪衍生物优选N-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙 基]-3，3-环戊烷戊二酰亚胺、N-[3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丙基]-3，3- 环戊烷戊二酰亚胺或N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-3，3-环戊烷 戊二酰亚胺。

上述化合物也可用药学上可接受的盐的形式使用，这些盐包括无机酸盐和有 机酸盐，如：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸 酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。

上述化合物的制备方法如下：

其中：n为1-6中的一个整数。

上述制备方法中，原料3，3-环戊烷戊二酰亚胺(式(II)化合物)、Br(CH₂)_nCl 以及1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪(式(IV)化合物)均为市售可得，上述反应 可在常压下进行。

本发明公开的化合物对D₂和5-HT_2A具有双重拮抗作用，可以同时改善阴性 症状和阳性症状，减少锥体外系症状等副作用，提供了一种新的治疗中枢神经系 统多巴胺和5-羟色胺递质紊乱引起的精神类疾病的化合物。

本发明还提供一种用于治疗中枢神经系统多巴胺和5-羟色胺递质紊乱引起 的精神类疾病的药物组合物，含有治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的 盐，以及药学上可接受的辅料。

具体实施方式

实施例1

N-[3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丙基]-3，3-环戊烷戊二酰亚胺盐酸盐

3，3-环戊烷戊二酰亚胺0.9g(5mmol)、1-溴-3-氯丙烷0.79g(5mmol)、碳酸钾 1.5g(11mmol)于10mlDMF(二甲基甲酰胺)中90℃搅拌2h，加入1-(1，2-苯并异 噻唑-3-基)哌嗪0.87g(4mmol)继续于此温度下搅拌5h，反应放冷后冲入水中，用 乙酸乙酯提取，有机层经水洗，盐水洗，硫酸镁干燥，浓缩干溶剂，加异丙醇溶 解，再加HCl-EtOH(盐酸-乙醇)溶液至pH＝3，析出固体，过滤得白色固体0.7g， mp(熔点)：250℃，ESI-MS(m/z)：440.54(M+H)。

实施例2

N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-3，3-环戊烷戊二酰亚胺盐酸盐