[发明专利]苯甲酰胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化工领域及医药领域，涉及N-[3-(苯甲酰胺)-5-(4-氧代-4H-3，1-苯并恶嗪-2-基)苯基]苯甲酰胺在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

亲环素Cycliphilins(CyPs)是普遍分布的细胞内蛋白，在植物、细菌和哺乳动物中均存在，具有高度保守性，最初是作为环孢素A的细胞受体被发现的。环孢素A(CyclosporinA，CsA)是从真菌代谢产物中分离得到的含11个氨基酸的环状多肽，是一种用于器官移植和自身免疫性疾病的免疫抑制剂，已被广泛用于临床，年销售额在50亿美元以上。由于CsA用于临床以来表现出各种毒副作用，对患者及移植物存活率的影响越来越引起人们的重视，许多科学研究者正在努力寻找与CsA作用类似的、毒副作用低的替代物。目前CsA也已经开始用于肿瘤治疗当中，并且主要是与其它抗癌药物如紫杉醇、阿霉素、长春新碱等搭配使用，增强这些药物的抗肿瘤活性(Clin Cancer Res.11，2320-2326)。因为环孢菌素A同时也是极为有效的免疫抑制剂，因此用于这些疾病的治疗时不可避免会带来免疫抑制的副作用。克服免疫抑制的方法主要两种，一是对环孢菌素A的免疫抑制基团进行修饰，或者从真菌中提取非免疫抑制的环孢菌素衍生物；另一种方法是根据CYP蛋白的结构，筛选或设计新的非肽类小分子抑制剂。

CyPs广泛分布于从微生物到哺乳动物的各类物种中。Cyclophilin A(CyPA)是首先从牛的胸腺细胞中发现的CyP家族中第一个成员，并验证它具有PPIase活性(Science，226，544-547；Nature 337，473-478)。重组人T细胞的cyclophilinA(hCyPA)的三维结构及它与CsA、四肽及一些二肽形成的复合物的三维结构已有报道(Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.88，9483-9487；J.Mol.Biol.228，539-550；J.Mol.Biol.234，1119-1130.；Nature，353，276-279；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.88，3324-3328；Biochemistry，35，7362-7368)。CyPA与HIV相关蛋白质的复合物的结构也已报道(Cell，87，1285-1294；Structure 5，139-146)。CyP家族的其他成员与CyPA具有序列同源性及三维结构类似的特性(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90，11850-11854；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91，5183-5186；J.Mol.Biol.331，45-56)。

CyPJ是CyP家族的新成员，CYP-J cDNA长1.25Kb，编码161个氨基酸，已从人的胎脑cDNA文库中分离并鉴定(Cytogenet.Cell Genet.92，231-236)。在氨基酸序列上与线虫(C.elegans.)CYP10具有72％的同源性。其具体核苷酸和氨基酸序列详见NCBI网站上基因登陆号为AF146799的基因报告。CYPJ蛋白能促进肝癌细胞的克隆形成率，可以促进肝癌细胞物质的复制增殖，并且能促进肝癌肿瘤细胞生长，因此，可以作为筛选抗肝癌药剂的靶标。

恶性肿瘤已成为人类致死的最重要原因之一，但是目前市售的抗肿瘤药物均有各种不良反应，因此，寻找新型的低副作用抗肿瘤药物成为生物医药领域的一大热点。

发明内容

本发明的目的是提供N-[3-(苯甲酰胺)-5-(4-氧代-4H-3，1-苯并恶嗪-2-基)苯基]苯甲酰胺的新的药物用途。具体涉及N-[3-(苯甲酰胺)-5-(4-氧代-4H-3，1-苯并恶嗪-2-基)苯基]苯甲酰胺在制备抗肿瘤药物中的应用。

所述的抗肿瘤药物为针剂或者片剂。所述的抗肿瘤药物是抗肝癌药物或者抗结肠癌药物。

本发明还提供了一种抑制肿瘤细胞增殖的方法，即将N-[3-(苯甲酰胺)-5-(4-氧代-4H-3，1-苯并恶嗪-2-基)苯基]苯甲酰胺加入肿瘤细胞的培养液中。

所述的肿瘤细胞可以是肝癌细胞或者结肠癌细胞等。具体的说，所述的肿瘤细胞是例如QGY细胞或者SMMC-7721细胞的肝癌细胞，或者例如sw620细胞的结肠癌细胞。加入FD4的具体方法可以采用实施例4中所采用的方法，或者其它常规的操作。