[发明专利]一种新型抗肿瘤化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及抗肿瘤药物技术领域，具体是指一种新型抗肿瘤化合物及其制备方法和用途。

背景技术

恶性肿瘤已成为严重危害人民生命健康的常见病。据不完全统计，全世界每年约有2000万的新发病例；我国每年的新发病例约为160-200万，死亡130万。由于肿瘤早期具有转移的能力，临床诊断原发肿瘤中约50％的患者已产生远位转移，肿瘤细胞增长快、易变异，从而产生多药耐药，导致化疗失败，据有关统计，其中90％以上与肿瘤细胞的多药耐药相关，目前临床上应用的抗肿瘤药物远不能满足治疗的要求。

2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6，7-二甲氧基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(那可丁，结构式见下)已被证实具有良好的抗肿瘤活性，对多种肿瘤株具有体内外的抑制肿瘤增殖的作用，并对一些耐药肿瘤株同样具有抑制作用，具有良好的临床应用前途。

那可丁

发明内容

本发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种新型抗肿瘤化合物及其制备方法和用途，该新型抗肿瘤化合物是2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-取代氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，其苯酞基的6位氨基有各种烃基或酰基等取代，具有良好的抗肿瘤活性，为新的抗肿瘤药物的研制奠定了良好基础，为广大肿瘤患者带来了福音。

为了实现上述目的，在本发明的第一方面，提供了一种新型抗肿瘤化合物，其特点是，所述新型抗肿瘤化合物是2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-取代氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，具有如下通式：

其中，R为未取代或取代的芳基甲酰基、芳基磺酰基、烃基甲酰基或烃基。

较佳地，所述的未取代或取代的芳基甲酰基是苯甲酰基、对氟苯甲酰基、邻氯苯甲酰基、邻溴苯甲酰基、间溴苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、邻苄氧基苯甲酰基、2，3-二甲氧基苯甲酰基、吲哚-3-甲酰基、呋喃-2-甲酰基、吡啶-3-甲酰基；所述的未取代或取代的芳基磺酰基是或对甲苯磺酰基；所述的未取代或取代的烃基甲酰基是乙酰基、吲哚-3-丙酰基；所述的未取代或取代的烃基是苄基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、4-硝基苄基、3，4-亚甲二氧基苄基、2-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苄基、呋喃-2-亚甲基、丙基、2，4-二甲氧基苄基、3-硝基苄基、4-二甲氨基苄基、3-苯基-2-丙烯基。相应的，上述化合物的结构包括下列结构式1-27：

在本发明的第二方面，提供了上述的新型抗肿瘤化合物的制备方法，其特点是，采用可他宁和6-硝基苯酞经过缩合反应及还原反应得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，再与酰氯酰化或与卤代物烃化。

可他宁的合成方法参考Journal of Organic Chemistry 1990，55：3767-3771，其结构式为：

较佳地，所述酰氯是苯甲酰氯、对氟苯甲酰氯、邻氯苯甲酰氯、邻溴苯甲酰氯、间溴苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、对硝基苯甲酰氯、邻苄氧基苯甲酰氯、2，3-二甲氧基苯甲酰氯、乙酸酐、吲哚-3-甲酰氯、吲哚-3-丙酰氯、呋喃-2-甲酰氯、吡啶-3-甲酰氯或对甲苯磺酰氯。

较佳地，所述卤代物是苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对溴苯甲醛、对硝基苯甲醛、3，4-亚甲二氧基苯甲醛、2-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苯甲醛、呋喃-2-甲醛、丙醛、2，4-二甲氧基苯甲醛、间硝基苯甲醛、对二甲氨基苯甲醛或肉桂醛。

具体地，本发明的结构式1的化合物的制备过程如下：

可他宁和6-硝基苯酞经过缩合、还原反应得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与苯甲酰氯酰化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-苯甲酰氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式1的化合物)。

本发明的结构式2的化合物的制备过程如下：

上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，与对氟苯甲酰氯酰化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亚甲二氧基-1-(6-对氟苯甲酰氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(结构式2的化合物)。

本发明的结构式3的化合物的制备过程如下：