[发明专利]抗心律失常药物疗效检测

说明书

技术领域

本发明涉及分子生物学和医学领域，更具体的，本发明涉及一种检测个体抗心律失常药物疗效的试剂盒，通过检测抗心律失常药物用药靶向位点CYP3A4基因、CYP3A5基因和CYP2D6基因多态性位点来评估个体抗心律失常药物疗效。

背景技术

心律失常可见于各种器质性心脏病，其中以冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)、心肌病、心肌炎和风湿性心脏病(简称风心病)为多见，尤其在发生心力衰竭或急性心肌梗塞时。发生在无症状健康者或植物神经功能失调患者中的心律失常也不少见。其它病因尚有电解质或内分泌失调、麻醉、低温、胸腔或心脏手术、药物作用和中枢神经系统疾病等。部分病因不明。

抗心律失常药物的分类已沿用了近30年，由Vaughan Williams提出，又经Harris等补充而完善。Vaughan Williams分类法根据药物作用的电生理特点将药物分为四类。

I类抗心律失常药物阻断心肌和心脏传导系统的钠通道，具有膜稳定作用，降低动作电位0相除极上升速率和幅度，减慢传导速度，延长APD和ERP。对静息膜电位无影响。根据药物对钠通道阻滞作用的不同，又分为三个亚类，即I a、I b、I c。

I a类适度阻滞钠通道，复活时间常数1～10s，以延长ERP最为显著，药物包括奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺等。

I b类轻度阻滞钠通道，复活时间常数＜1s，降低自律性，药物包括利多卡因、苯妥英钠、美西律等。

I c类明显阻滞钠通道，复活时间常数＞10s，减慢传导性的作用最强。药物包括普罗帕酮、恩卡尼、氟卡尼等。

II类抗心律失常药物β受体阻滞药，抑制交感神经兴奋所致的起搏电流、钠电流和L-型钙电流增加，表现为减慢4相舒张期除极速率而降低自律性，降低动作电位0相上升速率而减慢传导性。药物包括普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等。

III类抗心律失常药物延长动作电位时程药，抑制多种钾电流，药物包括胺碘酮、索他洛尔、溴苄铵、依布替利和多非替利等。

IV类抗心律失常药物钙通道阻滞药，包括维拉帕米和地尔硫卓等。

在CYP450超家族中，CYP3A4是最重要的一种，这主要是因为它不但是人类肝脏中含量最为丰富的CYP450形式，而且其代谢的药物所占比例也相当大。现已发现CYP3A4参与了大约38个类别共150多种药物(约占全部药物的50％)的代谢，与之相关的药物相互作用也十分多见，而且CYP3A4对药物的代谢呈现出明显的个体差异。这种差异导致病人用药时很难获得最佳血药浓度，如血药浓度过低无法有效发挥药物疗效或浓度过高出现毒副作用。

CYP3A5作为唯一表达于肝外的CYP3A，它的多态性表达可能与某些组织，如肺、肾、前列腺、乳腺、白细胞的疾病易感性以及类固醇和外源性物质在这些组织的代谢有关。由于CYP3A5在催化功能及底物上与CYP3A4有很大雷同，且编码这两个基因的氨基酸具有84％的相似性，因此这里一并介绍，与CYP3A4合并记做CYP3A4，5。

心律失常治疗常用药物钙通道阻滞剂(地尔硫卓、维拉帕米)，钠通道阻滞剂(奎尼丁、利多卡因、普罗帕酮)，以及胺碘酮CYP3A4，5都参与了代谢过程，并且有的占主要代谢途径，此时酶活性的高低对药物药效及安全性的影响极大。因此，CYP3A4，5基因多态性导致的酶活性改变将在很大程度上反映抗心律失常药物的用药效果，CYP3A4，5基因的分型检测对于临床抗心律失常药物的用药指导具有的重要现实意义。

CYP2D6是重要的I相代谢酶，参与约25％临床常用药物的代谢，包括β受体阻滞剂、抗抑郁药物、抗精神病药物及化疗药物等。由于CYP2D6基因存在遗传多态性导致个体之间CYP2D6酶活性有差异，出现药物代谢能力的多态性，导致病人用药时很难获得最佳血药浓度，如血药浓度过低无法有效发挥药物疗效或浓度过高出现毒副作用。

心律失常治疗常用药物钙通道阻滞剂(维拉帕米)，钠通道阻滞剂(利多卡因、美西律、普罗帕酮、氟卡尼、恩卡尼)，β受体阻滞剂(烯丙洛尔、普萘洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔)，以及司巴丁CYP2D6都参与了代谢过程，并且对于某些药物2D6是主要代谢酶，此时酶活性的高低对药物药效及安全性的影响极大。因此，CYP2D6基因多态性导致的酶活性改变将在很大程度上反映抗心律失常药物的用药效果，CYP2D6基因的分型检测对于临床抗心律失常药物的用药指导具有的重要现实意义。