[发明专利]一种合成取代的吡啶-3-羧酸及类似物的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学合成方法，具体涉及一种合成取代的吡啶-3-羧酸的新方法，从官能团化的吡啶出发，经过羰基化和选择性脱羧，制备多种取代的吡啶-3-羧酸。

背景技术

取代的吡啶-3-羧酸是重要的有机化合物，尤其在药物化学中有广泛的应用。以5-三氟甲基吡啶-3-羧酸1为例，这个化合物虽然已经商品化，但是价格昂贵。至今为止，关于5-三氟甲基吡啶-3-羧酸的合成方法只有两个报导：

一种合成方法[Cottet，F.；Marull，M.；Lefebvre，O.；Schlosser，M.Eur.J.Org.Chem.2003，8，1559.]是从2-氯-5-三氟甲基吡啶出发，经过定向锂化、碘化、碘原子转位、碘-锂交换、羧基化、Pd/C催化脱去氯原子，合成了5-三氟甲基吡啶-3-羧酸。这种方法比较繁琐，而且三次使用丁基锂，要求无水无氧条件，因此不易实现工业化。

另一种方法[Ashimori，A.；Ono，T.；Uchida，T.；Ohtaki，Y.；Fukaya，C.Chem.Pharm.Bull.1990，38，2446]是经过钯催化的3-氯-5-三氟甲基吡啶与三甲基铝的偶联反应得到3-甲基-5-三氟甲基吡啶，然后氧化甲基为羧基，从而合成了5-三氟甲基吡啶-3-羧酸。这种方法虽然步骤少，但是原料3-氯-5-三氟甲基吡啶和钯催化体系价格不菲，而且三甲基铝极易燃烧，另外第二步反应需要过渡金属氧化剂，生成当量的有毒的废物，这些因素都限制了这种方法的工业化。

发明内容

为了克服制备方法繁琐以及生成有毒的废物的问题，本发明提供一种合成取代的吡啶-3-羧酸的新方法。该方法操作简便，产品质量好，收率高，适合大量制备这些化合物。

本发明的技术方案是：

一种合成取代的吡啶-3-羧酸及类似物的新方法，包括以下步骤：

官能团化的吡啶经过羰基化和脱羧，制备取代的吡啶-3-羧酸，反应式如下：

其中，

所述X₁，X₂分别独立为：Cl、Br、I、烷氧羰基；

所述R₁，R₂，R₃分别独立为：氢原子、烷基、烷氧基、硝基、卤素、羟基、羰基、芳基；

所述Y分别独立为：OH、烷氧基以及胺基；

所述催化剂[M]包括Pd、Ni、Co及它们的化合物。

所述脱羧包括直接脱去-COOH、烷氧羰基COOR。

所述脱羧包括间接脱去-COOH，烷氧羰基COOR和酰胺基。

所述羰基化步骤中充入一氧化碳，维持15-60atm压力；反应物加热到80-200℃，维持1-15小时。

所述脱羧搅拌下加热到80-200℃，维持2-16小时。

本发明具有的优点：

1、该方法经过羰基化和选择性脱羧，步骤较少，操作简便。

2、使用原料比较容易获得。

3、整个反应中几乎不产生有毒的废弃物，利于环保；

4、产品质量好，收率高，适合大量制备取代的吡啶-3-羧酸。

综上所述，该方法适合工业规模的生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

实施例1

以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶2制备5-三氟甲基-3-吡啶-3-羧酸(结构1)为例：

2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(结构式2)价廉易得，以它为原料，经过钯催化的羰基化反应，得到5-三氟甲基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯(结构式3)；5-三氟甲基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯(结构式3)水解得到5-三氟甲基-2，3-吡啶二羧酸(结构式4)；最后在加热条件下，选择性脱去2位的羧基，得到了5-三氟甲基吡啶-3-羧酸(结构式1)。

在一升高压釜中加入乙醇(400毫升)、2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(40.0克)、三苯基膦(1.60克)和醋酸钯(0.24克)。充入一氧化碳，维持40atm压力。反应物加热到150℃，维持5小时。冷却到室温，蒸馏除去溶剂，粗产物经过减压蒸馏，得到5-三氟甲基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯(结构式3)(42.2克)。