[发明专利]3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-芳环基-己烯(烷)及其药用用途

说明书

技术领域

本发明属有机化学及药物合成领域，具体涉及3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-芳环基-己烯(烷)及其药用用途。

背景技术

现有技术公开了血管新生(Angiogenesis)在肿瘤的生成、侵润以及转移过程中起着非常关键的作用，肿瘤组织较正常组织富含血管，血管为肿瘤组织提供其生长必需的营养成分和氧。而对于普通成年人而言，除了一些特殊的生理需求，如女性的生殖系统、组织损伤或缺氧以外，脉管系统的内皮细胞通常是相对静止的。在体内，这些内皮细胞可以存活超过1000多天。因此，20世纪70年代Judah Folkman提出了肿瘤生长依赖于新生血管的理论，并提出通过抑制血管生长、切断营养供给而达到抑制和消除肿瘤的设想。

现有技术揭示了血管生成过程的复杂过程，包括血管舒张、血管通透性增加、周围基质降解，内皮细胞(endothelial cells，EC)活化、移行、增生、出芽生长形成管腔，最后新生血管成熟、重塑构成血管网。新生血管的生成过程受血管生成正、负因子的共同调控，生长因子的浓度上升或抑制因子的浓度下降使开关处于开放状态，从而导致血管形成。有研究表明，将血管内皮细胞作为药物研究的靶标，其优势表现为：1.与肿瘤细胞相比，血管内皮细胞的稳定性，很少发生自发的变异，因而不容易发生抗肿瘤药物常见的耐药性；2.肿瘤血管内皮细胞裂分速度是正常组织血管内皮细胞的50-100倍，处于高速分裂的血管内皮细胞比相对静止的细胞具有更多的信号表达；3.血管新生在普通成人中的发生是有限的；4.药物对血管内皮细胞的作用相对容易而且直接；5.成千上万的肿瘤细胞的生长依赖于非常细小的一段微血管，因而摧毁少量的肿瘤微血管即能够阻断肿瘤细胞的生长，以能达到放大效果(European J.of Cancer，2005，41，1109-1116)。因此肿瘤的血管系统已成为一个崭新的、有希望的抗肿瘤治疗靶点。

从Folkman提出了肿瘤生长依赖于新生血管的理论至今三十多年中，有关血管新生的生理和病理过程研究有了飞跃性进展，同时也相继出现了多种多样的新生血管抑制剂用于肿瘤治疗。目前大约有20多种血管生成抑制药已进入临床I-III期试验，并且证实了对多种肿瘤具有优良的抗肿瘤活性。其中下述两个药物已被批准进入临床，其一是单克隆抗体Bevacizumab(Avastin)，作用靶点为VEGF-A，由Genentech公司研发，于2004年于美国上市，与其他药物联合使用用于结肠癌、乳腺癌以及肺癌的治疗；另一个是由Pfizer公司开发的VEGFRs酪氨酸激酶抑制剂SU11248(Sutent，Sunitinib)，临床用于治疗亚稳定态肾癌(mRCC)。

以肿瘤血管生为靶点，开发血管生成抑制药在抗肿瘤研究中已成为了一个新的十分活跃的研究领域。

发明内容

本发明的目的是提供一种肿瘤血管生成抑制药，涉及3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-芳环基-己烯(烷)类化合物，所属的化合物包括3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-芳环基-己烷，3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-芳环基-2-己烯，3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-芳环基-3-己烯，以及3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-芳环基-2，4-己二烯等化合物。本发明的该类化合物经试验，结果显示出显著的新生血管抑制作用。

本发明的进一步目的是提供上述化合物的药用用途，具体涉及所述化合物在制备抑制肿瘤新生血管药物中的用途。

本发明涉及化合物如式(I)所示结构式，其结构特征为具有3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-芳环基-己烯或者己烷结构；

(I)

其中骨架可以为饱和结构或者骨架上双键处于不同位置，即分别为3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-芳环基-己烷，3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-芳环基-2-己烯，3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-芳环基-3-己烯，或3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-芳环基-2，4-己二烯；

式1结构中，A为苯环或五元芳香杂环或六元芳香杂环，所述A选自：苯环，吡啶环，吡喃环，哒嗪环，嘧啶环，吡嗪环，吡咯环，呋喃环，噻吩环，吡唑环，咪唑环，恶唑环，噻唑环或异恶唑环；

式1结构中，A环上的取代基可以为羟基，卤素，1-8个碳原子的烃基，1-8个碳原子的酰基；

式1结构中，优选A环为式(II)的苯环，A环上取代基为羟基；

(II)