[发明专利]β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁及在制备抑制耐药细菌药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属于药学领域，涉及抑制外泵型多药耐药细菌的天然萘醌化合物，尤其涉及 化合物β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁及其在制备抑制多药耐药细菌药物中的用途

背景技术

二十世纪初抗生素的发现使麻风、伤寒、霍乱、结核等若干原本难以治疗的感染性 疾病不再成为绝症。但是，随着抗菌药物的不断问世及其在全球范围内的广泛大量应用， 细菌对抗生素的耐药性日益突出，至80年代末已发展成为严重的公共卫生问题。据报 道，耐甲氧西林金黄葡萄球菌(Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus,MRSA)，目前 已经成为医院内的一种常见严重的传染性致病菌。MRSA除对甲氧西林耐药外，对其它 所有与甲氧西林相同结构的β-内酰胺类和头孢类抗生素均耐药。MRSA还可通过改变 抗生素作用靶位，产生修饰酶，降低膜通透性等不同机制，对氨基糖苷类、大环内酯类、 四环素类、氟喹喏酮类、磺胺类、利福平均产生不同程度的耐药。过去认为，万古霉素 是抗击MRSA的最后一道防线，但2002年在美国已经出现耐万古霉素的MRSA菌株。 最新的抗MRSA唑啉酮类药物Linezoid(Zyvox^TM)以及链阳菌素类药物 quinupristin/dalfostin合剂2001年刚刚投放入市场，但已经出现了Linezoid耐药型 MRSA。MRSA的这种多药耐药性，使得治疗由它引起的感染和控制其传播与流行十分 困难。

临床实践显示，除了采取措施通过限制滥用抗生素以减缓耐药MRSA增长的速度， 同时必须研究开发新的抗多药耐药MRSA药物，即新的化学结构类型，新的作用方式 的抗多药耐药金黄葡萄球菌药物作为后备，以防当现有的抗菌药物无法起作用之后，细 菌的大规模爆发。

现有技术公开了细菌耐药有多种机制。其中，减少药物摄入细胞是细菌几种重要的 耐药机制中的一种。减少药物摄入细胞又存在下述几种方式：细胞膜结构的改变；细胞 膜蛋白的变异；药物从细胞中被主动外排(外泵efflux)。目前普遍接受的细胞对药物降低 通透性的机制是主动外泵机制。转染了对抗生素和其他毒素的外泵系统从细菌到哺乳动 物器官中都发现存在。根据世界卫生组织报告，具有多药耐药外泵蛋白机制的感染占了 医院感染的60%。

因此，选择含有NorA基因的MRSA细菌株作为一个筛选靶标是寻找抑制耐药细 菌药物的一条重要途径。

与本发明相关的现有技术有：

[1]CDC.Staphylococcus areus resistant to vancomycin-United states.Morbidity and  Mortality Weekly Reports,2002,51:565-567.

[2]PublicHealth Dispatch.Vancomycin-resistan Staphylococcus arueus-Pennsylvannia. Morbidity and Mortality Weekly Reports,2002,51:902-903.

[3]Tsiodras S,Gold HS,Sakoulas G.,Eliopoulos GM,Wennersten C,Venkataraman L, Moellering RC,Ferraro MJ.Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus  aureus.Lancet,2001,358:207-208.

[4]Potoski BA,Mangino JE,Goff DA.Clinical Filures of Linezolid and Implications for the  Clinical Microbiology Laboratory,CDC.Emerging Infectious Diseases,2002,8(12): 1519-1520.

[5]Yu,JL,et al.2002,NorA Functions as a Multidrug Efflux Protein in both Cytoplasmic  Membrane Vesicles and Reconstituted Proteoliposomes,J.Bacteriology,184(5): 1370-1377.