[发明专利]一种马来酸桂哌齐特的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及马来酸桂哌齐特的制备方法。

背景技术

马来酸桂哌齐特(分子式：C₂₆H₃₅N₃O₉)，英文名为Cinepazide Maleate， 结构式(I)如下：

马来酸桂哌齐特为新一代哌嗪类药物，具有改善脑代谢、抑制兴奋性 递质释放、促进GABA的释放、调解离子流通道，稳定细胞膜、阻断缺血 再灌注损伤、全面恢复血循环、激活5-HT神经元。临床上广泛用于心脑血 管疾病的治疗。

由于马来酸桂哌齐特的用药剂量和临床用药量大，因此建立操作简便、 反应易控、环境友好、适合工业化生产的工艺方法十分必要。

目前，已有专利公开了马来酸桂哌齐特的制备方法，如：

专利文献US3634411中报道了马来酸桂哌齐特的合成路线如下：

即以反式3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯和1-哌嗪乙酰基吡咯啶为原料，在 无水苯中以NaHCO₃为缚酸剂反应，再与马来酸成盐制得马来酸桂哌齐特； 该法所用的溶剂无水苯毒性较强，在制药业中已限制使用。

中国专利CN1631877A公开了一种马来酸桂哌齐特的制备方法，该方 法以四氢吡咯和氯乙酰氯制得氯乙酰吡咯啶，然后将其与哌嗪反应得到1- 哌嗪乙酰基吡咯啶，再与3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反应，最后与马来酸成 盐得目标产物马来酸桂哌齐特。该方法所存在的一个显著缺陷是在制备1- 哌嗪乙酰基吡咯啶中所用哌嗪大大过量，哌嗪的利用率较低，回收十分困 难。后处理使用了水蒸气蒸馏和反复的减压蒸馏以除去哌嗪，过程比较烦 琐。且反应时需要回流条件，会导致双取代哌嗪副产物较多，产物不易纯 化。

GB821012A提及了1-哌嗪乙酰基吡咯啶的合成方法如下：

该专利未给出投料比、投料量及具体的实验操作方法。发明人尝试该方法 时发现，按此专利方法所得产物中副产物较多，纯化困难，且该法反应回 流时间较长，能耗较大。

Farmaco(Pavia)，Ed.Sci.18(11)，828-38(1963)[CA 60:9313h]报道了氯乙 酰基吡咯啶的合成方法如下：

该法以乙醚作为溶剂，乙醚沸点很低，极易燃易爆，应用十分危险。

CN1631877A加入过量的吡咯烷作为缚酸剂，于二氯甲烷中反应，后处 理较繁琐。

CN1876646A采用了氯仿作为溶剂，毒性较大，应用受到限制。

发明内容

本发明的目的是提供一种马来酸桂哌齐特的制备方法，以克服现有技 术存在的上述缺陷。

本发明的方法包括：

(A)1-哌嗪乙酰基吡咯啶(IV)的制备步骤和

(B)以1-哌嗪乙酰基吡咯啶(IV)为原料制备马来酸桂哌齐特(I) 的步骤；其特征在于：

所述的1-哌嗪乙酰基吡咯啶(IV)的制备方法，包括如下步骤：

(1)将哌嗪二盐酸盐(II)在水中与碱反应，得到含有哌嗪单盐酸盐 的反应体系；

所述哌嗪二盐酸盐(II)来源于制药工业中，生产桂利嗪或盐酸氟桂嗪 等含哌嗪类药物的副产品，亦可通过哌嗪和盐酸反应方便制备；

所述的碱选自哌嗪、六水哌嗪、NaOH或KOH中的一种以上；

原料的摩尔比为：碱∶哌嗪二盐酸盐＝1∶1～2；

哌嗪二盐酸盐(II)在水中的重量含量为5％～60％；

反应温度为0～30℃，反应时间为0.5～10小时；

(2)然后将氯乙酰吡咯啶(III)加入到上述反应体系中反应，加入碱 性物质调节至碱性，优选pH为10～13，然后从反应产物中收集1-哌嗪乙 酰基吡咯啶(IV)；

所述的碱性物质选自NaOH、KOH、Na₂CO₃或K₂CO；

优选的，将重量浓度为5～30％的氯乙酰吡咯啶(III)水溶液加入反应 体系；