[发明专利]血管紧张素Ⅱ的1型受体拮抗剂在抗肿瘤中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，更具体的涉及沙坦类药物在抗肿瘤方面的应用。

背景技术

据WHO统计，在全世界50多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者达690万人新发病例为870万例，且数字还在逐年增加。国内情况也基本如此，近20年间恶性肿瘤在死因中构成比已由12.6％升至17.9％。因此，各国政府、研究机构及制药公司长期以来一直对肿瘤研究和抗肿瘤药物予以高度重视，在抗肿瘤药物的研究上，目前已取得重大进展。

肿瘤的化学治疗是应用一种或数种化学药物，通过口服或注射达到治疗肿瘤的方法。化疗同手术治疗和放疗相比，它不仅仅杀死局部的癌细胞，而且杀伤全身的转移病灶，但化疗并不是万能的，其本身的巨大毒性使疗效受到了极大的限制。化疗会杀伤骨髓中的白细胞，引起白细胞减少，导致患者易患感染性疾病，化疗药也会影响骨髓造血细胞和产生血小板的能力，使患者碰到很轻微的损伤，也会造成出血或内出血，另外，化疗引起的继发性肿瘤可能会在许多年以后出现。目前，为了提高抗肿瘤药物的疗效，在实际应用时大多采用联合用药。

近年来研究发现，在人体胰腺、卵巢、前列腺、乳腺等组织中均存在局部独立的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)，血管紧张素II是RAS中最具生物活性的因子，其对肿瘤增殖与生长的作用越来越引起人们的关注。

血管生成是肿瘤生长和转移过程中的必需环节，而血管紧张素II及其受体参与并影响肿瘤生长、血管生成过程。血管紧张素II受体，主要是AT₁亚型在肿瘤细胞、内皮细胞上可见表达且在许多肿瘤组织中高表达。血管紧张素II及其受体在调控细胞增殖、炎症反应和肿瘤血管形成等方面显示出了不可忽视的作用，为肿瘤治疗开辟了新的药物靶点。

“沙坦”类药物即血管紧张素II受体拮抗剂(angiotensinII receptor blocker，ARB)类抗高血压药物，问世10余年来，因其独特的疗效和安全性得以迅速发展。沙坦类药物是一种血管紧张素II(ATII)的多肽类似物，可以通过与血管紧张素II受体1(AT₁)型结合阻断血管紧张素II效应。除了有效的降血压功效外，实验证明，沙坦类药物可以抑制肿瘤细胞的生长、迁移和血管形成，降低VEGF等细胞因子的分泌并促进肿瘤细胞的凋亡。

血管紧张素II的1型受体拮抗剂作为抗高血压药已广泛应用于临床，实验表明其用于肿瘤治疗也具有一定的疗效，因此，血管紧张素II的1型受体拮抗剂作为一种新型的抗肿瘤药物应用于临床，前景十分可喜。

魏晓萍、惠起源等在《血管紧张素II及受体与肿瘤关系的研究进展》(临床荟萃，2008年23卷11期，831-832)中发表了氯沙坦可抑制神经胶质瘤细胞的生长、替米沙坦抑制食管鳞癌细胞生长、缬沙坦可抑制宫颈鳞癌细胞生长、坎地沙坦可治疗前列腺癌、卵巢癌、恶性黑色素瘤，故氯沙坦用于治疗神经胶质瘤；替米沙坦用于治疗食管鳞癌；坎地沙坦用于治疗前列腺癌、卵巢癌不在本专利保护范围之内。

Yoshifumi Fujimoto在《Angiotensin II Typel Receptor Expression in humanPancreatic Cancer and Growth Inhibition by Angiotensin II Typel Receptor Antagonist》(FEBS Letters 2001，495，197-200)中发表了用氯沙坦抑制胰腺癌细胞生长，故氯沙坦用于治疗胰腺癌不在本专利保护范围之内。

Akira Miyajima，Takeo kosaka在《Angiotensin II Typel Antagonist PreventsPulmonary Metastasis of Murine Renal Cancer by Inhibiting Tumor Angiogenesis》(Cancer Research 2002，62，4176-4179)中提出坎地沙坦可治疗肾细胞癌，故坎地沙坦用于治疗肾细胞癌不在本专利保护范围之内。