[发明专利]一种白蛋白-阿霉素纳米制剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿霉素纳米制剂及其制备方法和应用。 

背景技术

肿瘤是直接威胁人类健康的重大疾病。许多有效的化疗药物因为对癌细胞、癌组织缺乏选择性或靶向性，容易损害正常的组织和细胞，因而严重限制了这些药物在肿瘤治疗中的应用。阿霉素是一个广谱抗肿瘤药物，但是在有效剂量下显示了严重的不良反应[J.M.Llovet，Journal of Gastroenterology 40(2005)225-235]，其毒害效应主要产生在心脏、骨髓和肠道[G.Mazue et al.，International Journal of Oncology 7(1995)713-726]。研究表明肿瘤组织有直径在100nm到1000nm的微孔，而在绝大多数正常的健康组织中，细胞间的连接缝隙小于10nm。因此，通过制备介于这两种尺寸之间的载药纳米粒子，就可能把治疗药物选择性地输送到肿瘤组织中，纳米药物在肿瘤组织中的这种增强的渗透和滞留效应被称为EPR效应[H.Maeda et al.，Journal of Controlled Release 65(2000)271-284]。通常，利用大分子制备的纳米粒子具有体内稳定，药物不容易渗漏，易于修饰，化学组成易于调控等优点。而在纳米粒子的表面修饰多糖，如茁霉多糖(pullulan)、壳聚糖、葡聚糖等可以增加纳米粒子在体内的循环时间，使纳米药物避免被巨噬细胞吞噬而成功地输送到靶向病灶[Z.Liu et al.，Journal of Biomedical Materials Research Part A，83(2007)806-812；C.Lemarchand et al.，European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 58(2004)327-341；C.Passirani et al.，Pharmaceutical Research 15(1998)1046-1050]。此外，壳聚糖及其衍生物具有抗肿瘤的作用，其抗肿瘤机制既可直接作用于肿瘤细胞，干扰细胞代谢，抑制细胞生长，诱导细胞凋亡，又可以通过增强机体免疫功能，发挥抗肿瘤作用[曹俊等，中国生化药物杂志，26(2005)126-127]。而利用白蛋白制备的纳米粒子除了利用EPR效应以外，还利用细胞膜上的白蛋白受体Gp60及细胞膜穴样内凹(caveolae)，以及肿瘤组织中富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)的作用，促进药物进入肿瘤细胞内，增加化疗疗效[M.J.Hawkins et al.，Advanced Drug Delivery Reviews 60(2008)876-885]。 

目前已经有一些关于白蛋白和阿霉素纳米粒子的专利申请。在这些有关的专利中，有的是通过水包油或者油包水的方法制备白蛋白-阿霉素纳米粒子[中国专利申请号：02114356.0]；有的是通过共价键连接阿霉素到白蛋白上[中国专利申请号： 200680034375.3]；也有的是通过超声波、微流化以及高压均质技术将白蛋白结合到阿霉素脂质囊泡上[中国专利申请号：200810147342.0]，或者将白蛋白水溶液和阿霉素有机溶液进行乳化制备的[200810147344.X]。另外，还有利用白蛋白和小分子糖-半乳糖复合物制备阿霉素纳米粒子的专利[中国专利申请号：200410046650.6，200410046676.0，200680034375.3]。这种纳米粒子具有较好的肿瘤靶向作用，但是不具有在体内长循环的性质。 

到目前为止，我们还没有发现关于以葡聚糖和壳聚糖为壳，白蛋白和阿霉素为核的纳米粒子的报道。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种可增强肿瘤靶向作用，提高阿霉素疗效，显著降低阿霉素毒副作用的阿霉素纳米制剂及其制备方法和应用。 

本发明提供阿霉素纳米制剂是一种利用白蛋白-葡聚糖共价复合物、壳聚糖和阿霉素制备得到的以壳聚糖和葡聚糖为壳，白蛋白和阿霉素为核的纳米粒子溶液。 

本发明的制备步骤如下：