[发明专利]注射用奥美拉唑钠及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种药物制剂及其制备方法，具体涉及一种注射用奥美拉唑钠制剂及其制备方法。

背景技术

注射用奥美拉唑钠，其化学名称为：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐一水合物，其结构式如下所示：

奥美拉唑为胃壁细胞质子泵抑制剂，能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+、K+-ATP酶，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于其强大的抑酸作用，因此不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸(DCAMP)刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。奥美拉唑的注射剂在临床上用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎等疾病。

目前上市的静脉给药的奥美拉唑制剂为冻干粉针剂，配专用溶媒。但是现有的冻干粉配成溶液后存在澄清度不好、稳定性不好等缺点。

CN100998593公开了一种稳定的注射用奥美拉唑钠制剂，包括奥美拉唑钠、乙二胺四乙酸、甘露醇，制成1000制剂单位的配方组成，其配方是：奥美拉唑钠20-80g(以奥美拉唑计)、乙二胺四乙酸0.5-8g、甘露醇50-500g。该制剂使用了甘露醇作为赋形剂，以增加冻干粉的机械强度，以及保持良好的外形；使用乙二胺四乙酸作为金属螯合剂，减少金属离子对活性药物自身氧化的催化作用。甘露醇本身具有一定的吸水性，在处方中加入，增加了冻干粉针的水分，使得冻干粉不稳定。

CN101229133公开了一种奥美拉唑的冻干粉针制剂，包括奥美拉唑钠和注射用水，含甘露醇或不含甘露醇，其制备方法中使用柠檬酸调节pH值，另一方面，柠檬酸对金属离子有螯合作用。但经试验表明虽然柠檬酸有一定的螯合作用，但作用效果小，该冻干粉针配成溶液后存在澄明度不好等缺点。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供一种注射用奥美拉唑钠制剂，该制剂具有水分含量低、稳定性好等特点，使用专用溶媒溶解后溶液的澄明度好。

本发明提供的技术方案是：

一种注射用奥美拉唑钠制剂，包括：

奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)                       40g

乙二胺四乙酸二钠                              0.5g

无菌注射用水                                  加至2000mL

冷冻干燥后制成                                   1000瓶

所述冷冻干燥为：-45℃下预先冷冻2～3小时，然后在-45～-15℃下真空干燥8～12小时，然后再在-15～-25℃下真空干燥45～55小时。

溶剂的确定

奥美拉唑在水中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在乙醚中几乎不容。因此优先考虑了无菌注射用水。经试验，0.5g奥美拉唑钠能溶于10ml的无菌注射用水中，且长期放置无析出，重要的是在制成冻干粉针后，其pH值适合人体静脉注射。

金属离子螯合剂的确定

为了减少或防止金属离子对药物自身氧化的催化作用，向奥美拉唑制剂加入金属离子螯合剂，选择乙二胺四乙酸二钠，其理由是乙二胺四乙酸二钠即具有金属离子螯合作用，也具有使溶液澄明的作用，因此特别适合本制剂使用。对加入螯合剂和未加螯合剂的样品在模拟加速试验的条件下放置5d，考察性状及含量与有关物质等指标。试验结果如下：

结果表明，未加螯合剂的样品在加速5d后含量显著下降，有关物质也大量增加，相反加入螯合剂的样品的含量和有关物质变化小，因此螯合剂乙二胺四乙酸二钠能够有效防止金属离子对药物自身氧化的催化作用。

冻干工艺研究

通过试验(热电偶探头测温)，确定其共晶点为-10℃。将预冻温度设置在-45℃，这样使样品被快速冷冻并固定在搁板上。考虑其共熔点及搁板传热影响，将一次干燥温度定为-45～-15℃，在真空条件下，干燥8～12小时，在上述温度下干燥，水分的升华量及速率较大，冻干效率高。考虑到奥美拉唑钠的热稳定性，将二次干燥温度定在-15～25℃，真空条件下干燥45～55小时，保证了冻干制剂的质量，也使样品仅含少量水份。

按照本发明相同处方的五个样品进行试验，其水份的结果如下：

上述结果表明，样品在上述冻干工艺下进行冷冻干燥，制得的冻干粉针的水分变化小，且水分含量低。