[发明专利]一种大环酮中间体14-甲基双环[10,3,0]十五-1-烯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种大环酮中间体14-甲基双环[10，3，0]十五-1-烯的合成方法，该化合物是 合成大环(n≥15)酮类麝香的关键中间体。本发明提供的合成方法原料成本低廉，反应稳 定，安全可靠，适合工业化生产。

背景技术

麝香是一种珍奇的动物性香料，扩散性和诱发力极强，具有特殊的柔和而优雅的香气， 良好的提香作用和极佳的定香能力。麝香不仅作为香料，更重要的是它的药用价值。据我 国历代医经药典记载：麝香具有芳香开窍、舒心、宽胸、镇痛安神、通经疏络、活血化瘀、 消炎止痛和消炎解毒等功能。我国药典中，百分之十二的中成药都配有麝香。

环十五酮，3-甲基环十五酮(麝香酮)等是天然麝香的有效成分，广泛应用于香料及 中药配方中，但由于各种麝类动物均被列为国家II级保护动物，因此目前主要是采用人工 合成的方法，提供麝香的商品应用。

十五元环的构建是合成大环麝香酮的关键点。现有方法一般从环十二酮出发，首先在 其α位引入甲基丙烯基侧链，再经环化，氢化等反应得到14-甲基双环[10，3，0]十五-1(12)- 烯(DE2916418)，该化合物进一步经扩环等反应，可以得到相应的大环酮类化合物。环十 二酮α位引入甲基丙烯基侧链一般是环十二酮(CDON)与甲基烯丙基氯在碱性条件下， 经相转移催化反应制得。2-甲基烯丙基环十二酮在自由基引发剂作用下与巯基化合物反应， 氧化后得到苯磺酰基取代的中间体，经过碱性条件下的关环反应，氢化得到14-甲基双环 [10，3，0]十五-1-烯。(DE2916418；Helv.Chim.Acta.，1984，66，2519-2524)。该方法需大量使用 有刺激性臭味巯基化合物，不利于工业生产。14-甲基双环[10，3，0]十五-1(12)-烯还可以从环 十二酮出发，在其α位引入甲基丙烯基侧链，先臭氧化后，通过分子内缩合反应环化，甲 基化，氢化等反应得到(DE2916418)。其中甲基化反应需采用格氏试剂，条件比较苛刻。

也有报道，环十二酮在引入甲基烯丙基侧链后在铑催化剂作用下甲酰化，再形成双环 化合物，氢化得14-甲基双环[10，3，0]十五-1(12)-烯(US4443632)。这些反应所用原料普遍 较贵，而且还存在一定的危险性，对反应条件要求较高，反应总的收率不高。

发明内容

本发明的目的是提供一种原料价格低廉，反应稳定，安全可靠的大环酮中间体14-甲 基双环[10，3，0]十五-1-烯的合成方法。

本发明提出的大环酮中间体14-甲基双环[10，3，0]十五-1-烯的合成方法，是以环十二酮 为原料，首先在其α位引入甲基丙烯基侧链后，直接用氧化铝脱水生成14-甲基双环[10，3，0] 十五-1，12-二烯，再经氢化得到14-甲基双环[10，3，0]十五-1-烯。合成路线如下式：

具体步骤如下：

(1)2-甲基烯丙基环十二酮(I)的制备，以环十二酮(CDON)为原料，在碱性条 件下采用相转移催化的方法与甲基烯丙基氯反应制得。

相转移催化反应可以采用液-液相反应或固-液相反应方法进行：液-液相反应以50％氢 氧化钠为碱，季铵盐为相转移催化剂。而固-液相反应则用粉末状氢氧化钠为碱，聚乙二醇 (PEG)为相转移催化剂。

液-液相反应的操作如下：环十二酮溶于溶剂中，加入50％氢氧化钠和季铵盐相转移 催化剂，在搅拌下滴加甲基烯丙基氯(MAC)，加完后继续反应4～8小时，温度维持在40～80 ℃，反应完后经后处理得到2-甲基烯丙基环十二酮；甲基烯丙基氯与环十二酮的摩尔比为 1.1∶1～1.5∶1；氢氧化钠与环十二酮的摩尔比为2～6倍，以3～4倍为宜；相转移催化剂的 加入量为环十二酮的3～5mol％；

固-液相反应以粉末状氢氧化钠为碱，聚乙二醇(PEG)为相转移催化剂。将环十二酮、 粉末状氢氧化钠和聚乙二醇加入溶剂后，在搅拌下滴加甲基烯丙基氯(MAC)，加完后在 40～80℃下搅拌4～8小时，过滤除去无机物，有机物经简单处理后得到所需产物；甲基烯 丙基氯与环十二酮的摩尔比为1.1～1.5∶1，氢氧化钠与环十二酮的摩尔比为3～6∶1，PEG 用量为3～5mol％。