[发明专利]含3,4-二氢嘧啶酮/硫酮的豆腐果苷衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的含3，4-二氢嘧啶酮/硫酮的豆腐果苷衍生物，及其制备方法。该发明是对具有镇静、安眠活性的植物活性单体豆腐果苷进行结构修饰，得到了一系列生物活性更好的豆腐果苷衍生物。

技术背景

豆腐果苷即4-甲酰苯基-β-D-吡喃阿洛糖苷(4-fornylphenl-β-D-Allosupranoside)是陈维新等在(Liebigs.Ann.Chem，1981，10)中首次报道从我国云南山龙眼科植物萝卜树(Helicia Nilagirica Beed，异名Helicia Erratica Hook)的果实中提取出的有效成分，其结构如(A)所示：

目前，将豆腐果苷做为制剂的报道较多，且以申请专利。在公开号为CN1535690中，报道了豆腐果苷软胶囊及其制备方法；公开号为CN1535691中提供一种豆腐果苷粉针剂及其制备方法；公开号为CN1586494中公开了一种适用于缓解神经官能症的头痛、头昏及睡眠障碍，辅助治疗原发性头痛的豆腐果苷口腔崩解片；公开号为CN1596903中提供一种豆腐果苷软胶囊；公开号为CN1640410中公开了一种豆腐果苷胶囊；公开号为CN1478482中提供了一种采用缓、控释技术制得豆腐果素的缓、控释制剂；公开号为CN1454600中提供了一种神衰果素速释片剂及其制备方法。

已有很多关于豆腐果苷药理作用的报道。如陈肇熙等“豆腐果苷镇痛作用的初步探讨”(<<第一军医大学学报>>，1985，5[3])；沙静姝等“新药评价：豆腐果苷(昆明神衰果素)”(<<药学通报>>，1987，22[1])；钟裕国等“”(<<四川医学院学报>>，1984，15[1])刘苹等“豆腐果苷对大鼠仔代的早期神经行为毒性”(<<中成药>>，2002，24[4])；汤甫琴等“神衰果素片治疗神经衰弱症候群的临床观察”(<<中国中西医结合杂志>>，1998，18[3])；李健等“豆腐果苷的神经行为致畸效应”(<<卫生毒理学杂志>>，2001，15[2])；韩喻美等“中药对兴奋性神经递质谷氨酸的影响”(<<江西医学院学报>>，1996，36[1])。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一类新的具有药用价值的豆腐果苷衍生物。

本发明的目的之二是提供含有3，4-二氢嘧啶酮和3，4-二氢嘧啶硫酮的豆腐果苷衍生物的制备方法。

本发明的目的之三是新的豆腐果苷衍生物在制备镇静催眠药物中的应用。

本发明的目的之四是提供以这些化合物作为有效的药用活性成分而用于镇静安眠药物，使医生或病员在对疾病的防治时能增加对可供使用药物的选择。

本发明基于下述原理：豆腐果苷的甲酰基活泼，很容易在甲酰基上引入一些具备有益生物活性的杂环，以增强豆腐果苷药理活性，如3，4-二氢嘧啶酮/硫酮是具有诸多有益的药用活性的六元杂环，研究表明将其引入可以改变母体化合物的绝对药效，原因可能是将其引入后可以通过较特殊的子结构影响母体化合物的生物活性，包括其改善原导物脂水分布系数等作用，以增强母体化合物豆腐果苷的药理活性和提高它的生物利用度。为此本发明设计并合成了含有3，4-二氢嘧啶酮和3，4-二氢嘧啶硫酮的豆腐果苷衍生物，该衍生物具有镇静催眠等多种有价值的药用活性。

本发明以豆腐果苷为先导化合物，对其结构修饰合成的化合物，其结构式如式(I)所示：

式(I)中R可以是甲基、甲氧基、乙氧基等基团，X可以是氧和硫。

在以式(A)结构的豆腐果苷为原料合成本发明上述化合物(I)时，可采用以下方法制备：

本发明是将豆腐果苷与1，3-β-二酮化合物及其类似物和尿(或硫尿)在催化剂作用下，通过Bignelli反应一步缩合得到4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-6-甲基-3，-二氢嘧啶-2(1H)-酮和4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮。

本发明的优点是：采用上述的合成方式制备本发明所说的豆腐果苷衍生物如式(I)时，原料成本低，原子利用率高，合成路线简单，反应条件温和，产物的收率较高，实现了药物合成的绿色化。反应物料配比，催化剂用量、反应温度和时间的控制对此反应的成败起至关重要的作用。

具体实施方式