[发明专利]含双[3-(取代苯基)丙烯酰基]苯的姜黄素类似物的合成

说明书

技术领域

本发明是依据姜黄素特殊的对称α，β-不饱和的3.5-二酮结构作为模板，用苯环替代姜黄素的β-二酮活性亚甲基部分，得到了一系列新型的含有羟基双查耳酮的姜黄素类似物。

技术背景

姜黄素(curcumin，1，7-二(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮)是从姜科植物Curcuma longa L.的根茎姜黄中分离得到的黄色的酚酮类天然产物，广泛用于食品着色剂和增香剂。其结构如(A)所示：

目前，将姜黄素作为制剂的报道较多，且已申请专利。在公开号为CN200710190135.9中，报道了姜黄素作为制剂及其制备方法；公开号为CN00128364.2中提供了姜黄素及相关姜黄素的制备和分离；公开号为CN96107698.4中公开了姜黄素作为降血脂抗动脉粥样硬化药物；公开号为CN99126672.2中公开了姜黄色素治疗乙型肝炎的应用；公开号为CN200710070320.4中公开了姜黄素在制备肿瘤多药耐药预防剂中的用途；公开号为CN20051001901.4中提供了一种生产姜黄素稳定制剂的方法。公开号为CN200310116734.8中公开了姜黄素注射制剂及其制备方法。公开号为CN200610027827.7中提供了一种姜黄素制剂及其制备方法。

姜黄素除了用作色素外，还具有引人注目的诸多有益的生物活性，这些活性已在动物和人体实验中得到证实：在1985年，印度化学家Kuttan首次提出姜黄和姜黄素具有抗肿瘤特性，发现姜黄提取物和姜黄素能明显抑制CHO细胞的生长；姜黄素的化学结构特点是同一分子结构中同时具有酚和二酮结构，酚羟基可以捕获或清除自由基。Masuda等发现姜黄素在抗氧化过程中起重要作用；20世纪80年代Rao等发现姜黄素具有较强的抗炎作用，对急性、亚急性、慢性炎症均有抑制作用，并且可用于治疗肝炎、肺炎、胰腺炎、过敏性脑脊髓膜炎等多种炎症。

然而姜黄素自身存在很大的缺点，如其稳定性不够和在水中的溶解性不好，使其在食品工业和药物制剂中被高度局限，并且姜黄素的生物可利用率也不令人满意。查耳酮的化学结构为1，3-二苯基丙烯酮，研究表明含有羟基的查耳酮有诸多药用价值。

因此本发明所设计的目标产物的结构不仅满足姜黄素的双酮之间经共轭相连的结构特征，而且也相当于是含有羟基的双查耳酮的结构类型，因此预计具有这样独特结构的目标产物将有更好更独特的生物活性。

发明内容

本发明的目的之一提供一系列新型的姜黄素类似物。

本发明的目的之二提供含双[3-(取代苯基)丙烯酰基]苯的姜黄素类似物的制备方法。

本发明的目的之三提供这些化合物作为有效的药用活性成分用于抗肿瘤和抗炎等药物，使医生或病员在对疾病的防治时能增加对可供使用药物的选择。

本发明以姜黄素的结构为模板，设计并合成的姜黄素类似物，其结构式如式(I)所示：

其中，式(I)中R1，R2可以是甲氧基、羟基等基团，居中的苯环上的两个丙烯酰基的取代位置可以是1，3位也可以是1，4位，合成上述发明化合物，可采用以下方法制备：

本发明是将1，3-二乙酰苯或1，4-二乙酰苯与香草醛、异香草醛或对羟基苯甲醛以及其他含有羟基的苯甲醛，混合溶解于无水乙醇中，在催化剂作用下，经aldol缩合反应得到了一系列新型的含双[3-(取代苯基)丙烯酰基]苯的姜黄素类似物。制备上述化合物至关重要的因素是催化剂的选择、反应的时间和温度。催化剂的选择：

由于酚羟基的“特殊”作用下，导致含有羟基的苯甲醛和取代的苯乙酮在碱性条件下存在如下平衡(以对羟基苯甲醛和对羟基苯乙酮为例Figture 2)：

这样酚羟基转移了羰基正电中心，抑制了aldol缩合反应。所以，类似羟基查尔酮结构不能在碱性条件下进行aldol缩合反应。经过试验对比发现适合本发明的催化剂有：p-TsOH，NH₂SO₃H，InCl₃等酸性或中性催化剂，因为它们易得，在反应中操作简便，后处理较容易，因此本发明选择他们为可行的催化剂。

反应时间：