[发明专利]恒河猴自身免疫性1型糖尿病模型的建立

说明书

技术领域

本发明涉及一种恒河猴自身免疫性1型糖尿病模型的制备方法。

背景技术

自身免疫型糖尿病1型糖尿病的发病病因不明，至今没有有效的预防办 法。常用的胰岛素治疗尽管可以在一定程度上调节血糖水平，但长期使用并 不能有效地控制糖尿病并发症的发生，而且部分患者还有可能发生低血糖休 克。如何阻止自身免疫系统对胰岛β细胞的攻击和进行有效的β细胞移植治 疗，成为糖尿病研究中的关键问题。

目前糖尿病研究最常用模型动物是啮齿类。由于啮齿类在进化关系上与 人类相距甚远，以其为研究对象所获得的实验数据对临床指导意义不大。恒 河猴的解剖特点、各系统生理功能及对疾病和治疗药物的反应性与人类极为 相近，是进行免疫学相关治疗和干细胞移植、异种移植临床前有效性和安全 性评价的敏感动物。利用恒河猴糖尿病模型评价新型糖尿病治疗药物，研究 胰岛干细胞和异种胰岛移植的免疫排斥机理和移植耐受诱导，是国际公认的 临床前实验体系，对未来这些治疗方案的临床应用具有重要的指导意义。因 此建立非人灵长类糖尿病模型成为糖尿病胰岛(干)细胞移植治疗研究和临 床前药物评价的迫切需要。

现在常用的糖尿病动物模型有实验性糖尿病动物模型和自发性糖尿病动 物模型。自发性模型应用价值较高，但因发病率低，价格昂贵，饲养、繁殖 条件要求严格，而不能得到广泛应用。实验性模型则应用比较广泛，常用的 诱导方法有胰腺切除术、化学药物诱发、病毒感染、拮抗胰岛素因子、食物 诱发及催肥等。其中化学药物诱导方法因为操作简单、可行性高，而得到众 多研究人员的推崇；而在这些方法中链脲佐菌素对机体组织毒性相对较小， 动物存活率高，是目前国内外使用较多的制备糖尿病动物模型的方法。

链脲菌素(streptozotocin，STZ)是制备糖尿病模型中比较常用的诱导试 剂，对一定种属动物的胰岛β细胞有选择性破坏作用，而使许多动物产生糖 尿病，最常用的是大鼠模型。一般常用的诱导方法如下：将大鼠禁食12h， 按60mg/Kg体重腹腔注射STZ，每日1次，连续2次，成功制备1型糖尿 病大鼠模型，并且该模型具有高血糖、体重减轻、多饮多食多尿的特点，与 临床1型糖尿病吻合；但在此实验中，若造模组只腹腔注射STZ一次，并给 予高热量饲料饲养12周，则可制2型糖尿病动物模型，且按该法制备出的模 型具有超重、糖耐量减低、血脂升高、血清胰岛素升高及胰岛素受体结合力 降低伴胰岛素抵抗的特点，类似2型糖尿病病人的临床特征。1型糖尿病与2 型糖尿病动物模型的制备可能与STZ注射的剂量有关系：大剂量(常为120 mg/Kg)注射时，由于直接引起胰岛β细胞的广泛破坏，可造成1型糖尿病 模型；而注射较少量STZ时，由于只是破坏一部分胰岛β细胞的功能，造成 外周组织对胰岛素不敏感，同时给予高热量饲料喂养，两者结合便诱导出病 理、生理改变都接近于人类2型糖尿病的动物模型。因此，链脲菌素STZ的 用量的多少，直接决定了制备的糖尿病动物模型的类型。