[发明专利]2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的δ-晶型、其制备方法和药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的δ-晶型、其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物。

背景技术

2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，俗称非布索坦(Febuxostat)，结构式(I)为：

非布索坦具有极为有价值的药理和治疗特性，尤其是抑制黄嘌呤氧化酶的活性，从而使得该化合物可用于治疗与尿酸过多的疾病，如痛风，用于降低血中的尿酸。

国际专利说明书WO92/09279中已经描述了非布索坦的制备和治疗用途。但未提及化合物晶型现象，因此该化合物的晶型情况是不清楚的。从其中描述的实验操作中可以推测为乙醇化物，而乙醇化物的形式对其作为药学上的应用带来了很大的限制。

中国专利CN1275126记载了帝人公司发明的涉及本化合物的多种晶型A、B、C、D、G和无定性及其制备方法，中国专利CN1970547记载了重庆医药工业研究院有限责任公司发明的涉及本化合物的多种晶型H、I、J及其制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种该化合物新的晶型，该晶型不同于前述的任何一种，其具有很好的温度、湿度稳定性，且不含有任何的有机溶剂和水分，适合制剂工艺过程和长期储存。

本发明的另一个目的在于提供一种该化合物新的晶型的的制备方法。

本发明的进一步的目的在于提供一种以该化合物为活性成分的药物组合物，可用作降低血中的尿酸，治疗尿酸过多的各种临床情况如痛风。

更具体而言，本发明涉及非布索坦的δ-晶型，其特征在于如下粉末X射线衍射图，应用仪器：PANalytical X’Pert Pro衍射仪与X’Celerator检测器检测获得，用谱线位置(Bragg’s 2θ角，以度表示)、谱线高度(以计数表示)、相对丰度(以百分比表示)和晶面间距d(以表示)表示：

本发明的非布索坦的δ-晶型的制备方法，其方法为将非布索坦和无水乙醇的混合物加热完全溶解，然后过滤得到乙醇化物，该乙醇化物置于80℃烘箱中，2mmHg真空减压下烘烤2个小时，得到δ-晶型结晶体。

在本发明的方法中非布索坦，可以通过国际专利WO92/09279中所述的制备方法获得的非布索坦。

本发明的药物组合物，包含作为活性成分的非布索坦的δ-晶型以及一种或多种药学上可接受的惰性无毒性载体，在本发明中的药物组合物中，更尤其可以提及的是适合于口服、注射剂和外用制剂，口服制剂可以为片剂、胶囊、颗粒、控缓释片或胶囊，口腔内崩解、溶解和分散的片剂。

有用的剂量可以根据疾病的性质和严重程度、给药途径和患者的年龄和体重而改变。该剂量在1-500mg/天之间改变，分一次或多次给药。

附图说明

图1为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸(非布索坦)的δ-晶型的粉末X射线衍射图。

具体实施方式

实施例1：非布索坦的δ-晶型的的制备

将按照国际专利说明书WO92/0927920所述的方法获得的20克非布索坦加入至200ml无水乙醇中，加热回流，同时搅拌，直至完全溶解。将所得的澄清溶液再回流1个小时，然后冷却，过滤。将所得的固体置于80℃烘箱中，2mmHg真空减压下干燥2个小时。根据XRD显示生成了δ-晶型。

实施例2：药物组合物

制备1000片各自含有120mg非布索坦的片剂的配方：

实施例1的化合物                 120g

预胶化淀粉                      110g

PVP                             11.5g

硬脂酸镁                        0.8g