[发明专利]钴盐催化的芳卤与卤代烷直接交叉偶联合成烷基取代苯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种烷基取代苯的合成方法，特别涉及一种将芳基卤化物与卤代烷烃在 镁和钴盐存在下通过直接交叉偶联反应合成烷基取代苯的新方法。

背景技术

过渡金属催化的交叉偶联反应在材料科学和医药工业方面具有重要作用，作为一种 不可替代的C-C键的形成工具，在实验室或者工业上被广泛地使用[①Cross-Coupling Reactions：A Practical Guide，(Ed.N.Miyaura)，Topics in Current Chemistry，Series 219， Springer-Verlag，New York，2002，②Eur.J.Org.Chem.2004，2081]。通过过渡金属催化 格氏试剂与卤代烷烃的偶联，可以完成通常由S_N2取代反应不能实现的芳基-烷基的偶联， 从而为一些烷基取代苯的合成提供便利，并在一些医药中间体及生物活性物质的合成中 得到广泛应用。如专利申请号为200410079508的专利，公开了芳基格氏试剂与溴卤代烷 偶联合成辅酶Q₁₀的方法。而大多数实例中都采用钯和镍等金属做催化剂，前者价格昂贵， 后者毒性较大。近几年来，更为绿色、价廉的铁盐和钴盐催化的格氏试剂的交叉偶联反 应取得了较大突破。例如：Fürstner A.等人报道了铁催化的烷基格氏试剂与含多种官能 团的芳基卤代烃以及芳基格氏试剂与溴/碘代烷烃的偶联(Angew.Chem.Int.Ed.2002， 41，609；Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，3955)，其产率大都在80％以上。Oshima K.等人报道了CoCl₂催化的芳基格氏试剂与溴代烷烃的偶联，并用于具有降低眼内压作 用的前列腺素AH13205的合成(J.Am.Chem.Soc.，2006，128，1886)。然而，在所有 关于格氏试剂偶联的报道中，都需要事先将其中的一个组分做成格氏试剂。由于引发温 度较高，加上格氏试剂形成时伴随大量热放出，在格氏试剂的引发阶段具有较大的危险 性，尤其是对于大批量的工业制备。而且，许多官能团在格氏试剂的制备过程中容易遭 到破环(J.Org.Chem.2003，68，3695，Org.Process Res.Dev.2006，10，1258，Org.Process Res.Dev.2007，11，1135)。虽然，最近有一实例报道了在镁存在下，铁催化的卤代芳 烃与卤代烷烃的直接交叉偶联，避免了格氏试剂的预先制备。但是，绝大部分例子都只 能获得中等产率。该反应体系还需要加入过量的昂贵的含氮配体，对资源产生浪费，增 加了生产成本；而且官能团容忍度不高，含有腈基时反应不能进行；这些缺陷都限制了 该方法在工业上的实际应用(Angew.Chem.Int.Ed.2009，48，607)。

发明内容

本发明的目的正是针对上述现有技术中所存在的问题，提供一种在室温或低于室温 的条件下，将钴盐、镁、芳基溴和溴代烷烃一起直接加入反应容器中，一锅法合成烷基 取代苯的方法。该方法无需事先制备格氏试剂就能合成烷基取代苯，本发明的方法具有 简单易行、成本低廉、生产安全、且产率高等优点。

为实现本发明的目的，本发明采用以下措施构成的技术方案来实现的。

本发明钴盐催化的芳基溴和溴代烷烃的直接交叉偶联制备烷基取代苯的方法，其特 征是采用将钴盐、镁、芳基溴、溴代烷烃、配体和溶剂一起直接加入反应容器，在温度 为0-30℃条件下，并在惰性气体保护下，搅拌反应2-6h，一锅法合成烷基取代苯，其 反应通式如下：

上述反应式中，ArX代表芳基卤，包含卤代苯和卤代萘；其中卤代苯具有如下i的 结构，卤代萘具有如下ii的结构；

X＝Cl，Br，I    X＝Cl，Br，I

其中，R₁为邻位、间位、对位取代基，可以是含1-10个碳的烷基、苯基、酯基、 腈基、烷氧基；或不含活性氢的氨基，保护的缩醛；

卤代萘可以是α卤代萘，或者β卤代萘，R₂为萘环上的任意位置取代基，可以是含 1-6个碳的烷基、苯基、酯基、腈基、烷氧基；或不含活性氢的氨基，保护的缩醛；

RX代表非活化或者活化的卤代烷烃，活化的卤代烷烃是指卤素处于具有吸电基团 如酯基、腈基、或者不饱和基团如烯基、炔、苯基的α位，卤素包含氯、溴、碘；