[发明专利]制备(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-H-2-羧酸的方法

权利要求书

1.制备(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-H-2-羧酸的方法，包括如下步骤：

1)将原料(2)-(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-氯甲基-2-羧酸对甲氧苄酯GCLE在反应温度10℃，在溶剂中与氯化铵、锌粉反应，得到白色固体(3)，溶剂为DMF或THF，

2)将白色固体(3)溶于CH₂Cl₂，反应温度为5℃，用质量百分比为18％的过氧乙酸氧化得液体(4)，将液体(4)水洗后通入臭氧后加入还原剂亚硫酸氢钠，反应温度为-20℃，得白色固体(5)，

3)将白色固体(5)加入溶剂和碱，与甲烷磺酰氯反应得白色固体(6)，所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶中的一种或多种，所述溶剂为DMF、THF、二氧六环中的任一种，

4)将白色固体(6)在溶剂中与试剂反应得白色固体(7)，所用试剂为PCl₃，溶剂为DMF，或DMF和CH₂Cl₂，温度为0℃，

5)白色固体(7)在二氯甲烷和醋酸中，用锌粉还原得白色固体(8)，

6)将白色固体(8)用间甲酚脱除羧基保护对甲氧苄基，然后用青霉素酰化酶PG-450脱掉苯乙酰基得产品，(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-H-2-羧酸，

白色固体(3)的结构        液体(4)的结构

白色固体(5)的结构        白色固体(6)的结构

白色固体(7)的结构        白色固体(8)的结构 

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法包括以下六个步骤：

原料(2)在DMF中，加入3倍摩尔当量的活性锌粉和氯化铵于10℃反应20min即反应完，抽滤除去不溶物，所得滤液倒入二氯甲烷和水中，水洗有机层后，蒸除溶剂，用95％甲醇结晶得到白色固体(3)，

将白色固体(3)溶于CH₂Cl₂中，在5℃下用质量百分比为18％的过氧乙酸氧化得到液体(4)，反应液水洗后降温-20℃，缓慢通入臭氧，60min反应完，通氧气排除过量的臭氧，于此温度下加入还原剂亚硫酸氢钠，于室温下搅拌2小时，水洗，分出有机层，得到白色固体(5)，

白色固体(5)在DMF中，K₂CO₃存在下与甲烷磺酰氯在10℃反应30min反应完，除去不溶物，减压回收DMF，加入70％甲醇结晶，得到白色固体(6)，

白色固体(6)在DMF和CH₂Cl₂中与PCI3在0℃反应20min被还原而得到白色固体7

白色固体(7)在二氯甲烷和醋酸中，室温下用活性锌粉还原2小时可得到白色固体(8)，

将白色固体(8)用间甲酚在50-60℃脱除羧基的保护基PMB，然后用青霉素酰化酶PG-450在20-40℃脱掉苯乙酰基得产品。