[发明专利]一类含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮抗球虫化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一类含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮抗球虫化合物。

背景技术

鸡球虫病是由孢子虫纲、艾美尔科、艾美尔属中的一种或数种单细胞寄生原虫寄生于鸡肠道上皮细胞所引起的以下痢、血便、生长迟缓、饲料转化率降低、死亡为特征的寄生虫病，是目前造成集约化养鸡业重大损失的疾病之一。长期以来，在饲料中系统地添加药物是养殖业中控制球虫病的常规方法。但由于抗球虫药在全世界范围内使用量大，使用面积广，应用期较长，至今为止，球虫对几乎所有的药物都能产生抗药性，且往往表现多重抗药和交叉抗药。解决这些问题的方法之一就是不断研制新药。

中药常山是一种治疗疟疾的药物，此外还具有抗球虫作用，它的主要活性成分是常山碱、异常山碱等一些喹唑啉酮类生物碱。在后来的相关研究中，文献又报道了几类具有抗球虫活性的喹唑啉酮化合物。

1967年，专利US 3320124报道了一类具有抗球虫效果的喹唑啉酮化合物，其结构如下：

其中，R₁＝6-Cl，7-Br，R₂＝OH，R₃＝H时即为常山酮，它在抗家禽球虫病方面有特效，与其它同类抗球虫药物相比具有用量小、抗药持续性好、毒性小和安全性较高等特点。

1986年，专利US 4632926报道了一类含有肼基的喹唑啉酮化合物，并证实它们具有抗球虫效果。

2008年，Junhui You等人(ARKIVOC，2008，xvii，1)报道了一类苯基取代的具有抗球虫效果的喹唑啉酮化合物。

但是，与其它种类的抗球虫药物相比，喹唑啉酮类抗球虫化合物的应用还比较少。市面上销售的喹唑啉酮类抗球虫药物仅有常山酮一种，并且由于此化合物的合成复杂，其中哌啶基溴代酮部分的合成就需要十多步，致使生产成本过高，影响了它的大规模使用。因此，有必要寻找一些结构相对简单、成本较低的具有抗球虫活性的喹唑啉酮类化合物，以解决当前防治球虫病过程中的轮换用药问题。

本发明在喹唑啉酮结构的基础上引入了1-甲氧萘基，扩大了化合物的共轭体系，改变了电子云分布和空间构型，同以往的喹唑啉酮类抗球虫化合物相比，化合物分子与球虫体内酶之间的相互识别情况发生了很大的改变，不易产生交叉抗药性；同时新化合物由2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮与取代喹唑啉酮直接反应得到，成本较低，易于合成。

发明内容

本发明提供一类含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮化合物、其合成方法及应用。

本发明所述的含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮化合物的结构如式I所示：

其中：R₁为H、F、Cl、Br、I、CH₃、OCH₃、OC₂H₅、NO₂；

R₂为H、F、Cl、Br、I、CH₃、OCH₃、OC₂H₅、NO₂；

R₃为H、F、Cl、Br、I、CH₃、OCH₃、OC₂H₅、NO₂。

合成路线如反应式一：

反应式一

本发明制备含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮化合物的方法是：

于三颈瓶中依次加入取代喹唑啉酮、氢化钠/甲醇钠/乙醇钠、碘化钾/碘化钠、DMSO，室温搅拌5min后，开始缓慢滴加溶有2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮的DMSO溶液；取代喹唑啉酮、氢化钠/甲醇钠/乙醇钠、碘化钾/碘化钠、2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮、DMSO的用量比为0.1mol∶0.1～0.2mol∶0.005～0.010mol∶0.10～0.13mol∶80～150mL；滴毕，于60～80℃反应2～4h；反应毕，加水抽滤，固体经无水乙醇重结晶得目标物，产率50％～70％。

新型含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮化合物经西南大学动物科技学院寄生虫研究室按照18mg/kg的比例在饲料中添加，进行抗鸡球虫活性实验，结果显示此类化合物具有抗鸡球虫效果。其中，实施例一、二中化合物的抗球虫指数分别为134.2和130.9，可用于预防和治疗鸡球虫病。

具体实施例

以下实施例用来进一步说明本发明而绝非限制本发明；