[发明专利]盐酸甲氯芬酯冻干制剂的工艺及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药用制剂及其制备方法，具体地说是一种盐酸甲氯芬酯冻干制剂的工艺及其制备方法。

背景技术

盐酸甲氯芬酯是法国科学家Thuillier教授于1957年人工合成，其化学名称为对氯苯氧乙酸二甲氨基乙酸盐，是使用多年的中枢兴奋药，主要用于脑外伤昏迷，新生儿缺氧，神经错乱，并且可以控制因睡眠过深，深醒警戒点较低引起的儿童遗尿症。1996年发现其具有清除神经细胞的脂褐素、自由基、促进机体代谢，保护细胞膜，增强记忆和提高智能作用，称它为脑细胞代谢的活化剂，能够促进脑细胞对碳水化合物的利用，增加脑对氧的摄入量，促进氧化还原过程，增加脑皮质血流量，从而促进脑细胞代谢，激活脑干网状结构的功能，增加网状结构的单位放电量，使处于抑制状态的中枢神经系统具有兴奋作用。

由于盐酸甲氯芬酯在水溶液中极不稳定，目前国内外上市的供静脉给药的剂型为无菌分装制剂。由于盐酸甲氯芬酯有吸湿性，吸潮极易分解，导致含量降低，有关物质升高，最终导致临床疗效降低，增加不良反应。注射用盐酸甲氯芬酯采用无菌分装制备生产周期长，成本高，单批量少，无法解决在有效期内储存吸潮的问题，有关物质严重升高，从而限制了本品在临床的广泛应用。由于甲氯芬酯在水中容易水解且极不稳定，而冷冻干燥就避免不了使用水为溶剂，这就使得将其制成冻干制剂极为困难。公开日为2007年7月18日，公开号为CN100998585A的发明专利申请公开了一种盐酸甲氯芬酯注射液的制剂及其制备方法，它虽然提高了盐酸甲氯芬酯的稳定性，但是它仍然存在盐酸甲氯芬酯容易水解导致含量降低和不容易储存的问题。

发明内容

为克服上述现有技术缺陷，本发明的目的在于提供一种能够制成稳定的盐酸甲氯芬酯冻干制剂的工艺及其制备方法。

本发明技术方案是这样实现的：它是将药物有效剂量的甘露醇加入注射用水溶解后，再加入药物有效剂量的盐酸甲氯芬酯搅拌均匀，调节PH值为3—5，用0.01％针用活性炭吸附，过滤，然后冷冻干燥制成冻干制剂。

本发明较好的技术方案是所述的冻干制剂中盐酸甲氯芬酯与甘露醇的重量分数之比为2.5：1—2，优选2：1；其中用0.01％活性炭吸附完后，先用0.45μm微孔滤膜初滤后，再用0.22μm微孔滤膜精滤。

为了保证冻干成品有较好的外观，本发明选择甘露醇作为赋形剂。由于直接用原料药溶液制成的冻干品的外观差，加入甘露醇作为赋形剂使制品的外观更饱满、药效稳定；同时根据工业化生产的需要，加入甘露醇有利于冻干工艺的控制，且冻干针的外形饱满，无萎缩结块现象，机械强度适中，为最佳处方。

本发明提供的是一种供注射给药的白色疏松块状物，临床使用时需用注射用水、生理盐水、5％的葡萄糖注射液稀释后肌注、静脉推注或滴注。并且本发明提供的制备方法合理可靠、工艺简便易行、质量稳定可控，适用于工业化大声产。

药效试验一、质量稳定性试验

将具体实施方式中所制备的盐酸甲氯芬酯冻干制剂与市售的盐酸甲氯芬酯粉针剂在温度60℃、湿度75％条件下，进行稳定性加速试验，考察各个质量检测指标的变化，实验结果如表1所示。

表一  温度60℃、湿度75％条件下稳定性加速试验

由以上数据结果可以看出，本发明制备的盐酸甲氯芬酯冻干制剂和市售粉针剂相比较，PH更稳定，含量和有关物质变化较小。因此，本发明所提供的盐酸甲氯芬酯冻干制剂比市售盐酸甲氯芬酯普通粉针剂稳定性更高，质量更好。

药效试验二、安全性试验

1.异常毒性试验：依据2005年版药典附录XI中的异常毒性检查法，将本发明实施例X-X制备的盐酸甲氯芬酯冻干制剂用氯化钠溶液稀释成一定浓度的供试品溶液，注入符合实验要求的小鼠体内。实验结果显示，小鼠在48小时内均没有死亡现象，说明本品异常毒性符合规定。

2.热源检查：依据2005年版药典附录XI中的热源法进行检查，结果也符合规定。

本发明所提供的注射用盐酸甲氯芬酯冻干制剂，由于盐酸甲氯芬酯被高分子材料包裹，大大降低了盐酸甲氯芬酯的水解反映。因而所述的注射用盐酸甲氯芬酯在水中有足够的稳定性，完全可以满足临床用药的要求。此外，此法制成的盐酸甲氯芬酯冻干制剂可以稳定，缓慢的释放，提高盐酸甲氯芬酯的生物利用度，复溶后澄明度好。

本发明所提供的制备所述盐酸甲氯芬酯冻干制剂的方法具有工艺简单，制作粗径均匀，分布窄，得率高的优点，而且所选用的辅料均可生物降解，生物相容性好，无毒副作用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进一步说明。

实施例1