[发明专利]一种制备阿托伐醌的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗疟疾药物的制备方法，具体地说是一种制备阿托伐醌的 方法。

背景技术

疟疾为当今世界公共卫生的突出问题之一，是世界上流行最广、危害最大 的寄生虫病。目前抗疟疾的药物有青蒿素、苯芴醇、阿托伐醌等多个品种，其 中由于阿托伐醌和氯胍的协同作用，使其抗疟作用大大增强，副作用是同类药 物中最低的，因此阿托伐醌成为疟疾预防和治疗的首选药物。

阿托伐醌的化学名为(3S)-2-羟基-3-[4-(4-氯苯基)环己基]-1，4-萘二酮 [CAS：95233-18-4]，其结构如下：

在已知的阿托伐醌制备方法中，M.P.Clark & D.R.Williams使用自制合成的 环己烷单草酸酯，再与2-氯-1，4-萘醌进行氧化型烷基化偶联反应制得了阿托伐 醌(Williams，D.R；Clark，M.P.Tetrahedron Lett.，1998，39，7629-7632)。

另外一个经典合成方法是由Jacobsen和他的同事提出的通过硝酸银和过氧 二硫代物进行的Hunsdiecker脱羧基化反应；将2-氯-1，4-萘醌与4-(4-氯苯基)环 己烷羧酸通过自由基链加成进行偶联反应，从而得到了一个外消旋的混合物(反 式∶顺式＝1.3∶1)。然后通过碱水解，纯化得到目标产物(Jacobsen，N；Goldman，J； Torssell，K.Acta Chemica Scandinavica 1974，B28，492.)。

这两种合成方法虽然都有其独到之处，但存在着诸如反应路线长、选择性 差、产率低等缺点。

目前工业使用的方法也是基于以上的思路，具体合成路线是以4-(4-氯苯基) -环己基-1-甲酸(III)和2-氯-1，4-萘醌(II)以乙腈为溶剂在催化剂硝酸银存在 下用过硫酸铵氧化脱羧，生成(3S)-2-氯-3-(4-(4-氯苯基)环己基)-1，4-萘二酮(IV)， 产物在碱性条件下水解得到最终产物(3S)-2-羟基-3-(4-(4-氯苯基)环己基)-1，4-萘 二酮(I)，即阿托伐醌。合成路线如下：

在该路线中，氧化脱羧反应所用溶剂为乙腈，所用的过氧化物为过硫酸铵。 由于乙腈对4-(4-氯苯基)-环己基-1-甲酸、2-氯-1，4-萘醌和硝酸银的溶解度有很大 的差异，并且随着过硫酸铵溶液的加入，分相的现象越来越明显，副反应多， 该路线反应产生杂质多，产率低，实际收率仅有20％，工业化生产成本高。

本发明所要解决的技术问题是：让原料在体系中充分溶解，以提高反应转 化率；寻找合适的氧化剂，减少杂质产生。

发明内容

本发明的目的：针对工业使用的方法，寻找合适的溶剂和氧化剂，进行改 进，提出了一种可行的易于工业化生产的用于抗疟疾药物阿托伐醌的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供了一种制备阿托伐醌(I)的方法，是 以4-(4-氯苯基)-环己基-1-甲酸(III)和2-氯-1，4-萘醌(II)为原料，在催化 剂硝酸银的作用下用过氧化物进行氧化脱羧反应，生成(3S)-2-氯-3-(4-(4-氯苯基) 环己基)-1，4-萘二酮(IV)，再经碱水解后，得到I，其特征在于：在氧化脱羧反 应中采用溶剂为乙腈和氯甲烷的混合溶剂，所用的过氧化物为过硫酸钠、过硫 酸钾、过碳酸钠、过碳酸钾中的一种。所述的混合溶剂，乙腈和氯甲烷混合的 体积比为2∶1～4∶1；氯甲烷为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种；所述的过氧化物的 浓度为10％～20％重量百分比。

更具体的制备方法如下：