[发明专利]一种科罗索酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体地说涉及一种用于降血糖和减肥的药物科罗索酸的合成方法。

背景技术

科罗索酸(corosolic acid，CA)，又名2α-羟基熊果酸，是存在于大叶紫薇、枇杷等植物中的一种三萜化合物。其结构式如下：

从天然植物提取科罗索酸的研究起始于对菲律宾群岛产大花紫薇，俗称巴拿巴，在当地，人们传统上用巴拿巴的叶泡茶以对抗糖尿病和肥胖症。日本企业将其开发成保健上市将近十年，由于其效果逐渐被认同，对其有效成分进行追踪研究，最终发现其作用机理为巴拿巴中的科罗索酸，目前相关产品质量控制均以该物质为控制指标。近年来研究发现其具有降血糖、减肥、抗肿瘤、抗炎、抗病毒和抗心血管疾病作用，尤其是其较好的降血糖活性，具有类似胰岛素的生理作用，被称为“植物胰岛素”，受到人们广泛关注。

科罗索酸在植物中的含量普遍很低，即便是科罗索酸含量较高的巴拿巴叶，在其热水提取的浓缩提取物中，科罗索酸的含量仅为0.01％左右；在巴拿巴叶的醇浓缩提取物中，科罗索酸的含量也仅为1％左右。以巴拿巴为原料制备科罗索酸相关产品成本昂贵，且资源有限。原植物中科罗索酸含量偏低也使得从中开发高纯科罗索酸单体的工艺难度较大，由于我国目前尚未有巴拿巴的种植，目前市场上还没有高纯科罗索酸单体供应。

科罗索酸和熊果酸的结构差异仅在于科罗索酸比熊果酸多一个2α-羟基官能团，而熊果酸以游离形式或与糖结合成苷广泛存在于7个科46个属62种植物中，为科罗索酸的半合成提供了原料基础。CN1634971A报道了科罗索酸的半合成制备方法，该方法通过酯化、氧化、烯醇化酯化、硼氢化氧化、催化氢解或卤解等步骤得到科罗索酸，采用该方法生产步骤复杂，投资成本大，收得率低下，因而有必要在此基础上加以改进。

发明内容

本发明的目的在于保留前述工艺半合成科罗索酸优点的同时，提供成本更低，工艺简单、步骤更短的一种科罗索酸的制备方法。

根据本发明得到的科罗索酸的纯度可达到98％以上，为科罗索酸在医药、食品、保健品等方面的大规模应用创造了条件。

依据有机化学原理，本发明半合成的技术关键是在熊果酸上引入羟基，本发明申请人发现熊果酸经羟基氧化后，与四醋酸铅反应可引入乙酰氧基，乙酰氧基还原为羟基可得科罗索酸粗品，粗品经精制可得纯度为98％以上的科罗索酸。

本发明的合成路线如下：

下面对本发明作进一步描述：

一种科罗索酸的制备方法，它包括以下步骤：

1、氧化工序：熊果酸经氧化剂氧化为3-羰基熊果酸；

2、乙酰氧化工序：3-羰基熊果酸和四醋酸铅反应在2位引入乙酰氧基；

3、还原工序：乙酰氧基还原为羟基。

经以上三个步骤即可制得科罗索酸粗品。

如上所述的科罗索酸的制备方法，所述步骤2中的3-羰基熊果酸经乙酰氧化工序制得2-乙酰氧基-3-羰基熊果酸，所用的乙酰氧化试剂为四醋酸铅，所用溶剂为乙酸、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、硝基苯和这些溶剂的混合物，优选乙酸为溶剂。所使用氧化剂的量为2～5个摩尔当量。

如上所述的科罗索酸的制备方法，所述步骤2中的乙酰氧化反应条件为：在0～100℃条件下反应6～30小时；优选温度为50～80℃，优选反应时间为16～24小时。

如上所述的科罗索酸的制备方法，所述步骤1中所用氧化剂为：氯铬酸吡啶(Pyridinium Chlorochromate，PCC)、三氧化铬吡啶、三氧化铬吡啶盐酸盐、三氧化铬、Jones试剂、Swern氧化剂、二氧化锰和所述氧化剂的混合物。所采用的溶剂为苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基苯、乙腈、正己烷、环己烷和这些溶剂的混合物，优选二氯甲烷为溶剂。氧化反应温度为-10～80℃，优选温度为-5～5℃。

如上所述的科罗索酸的制备方法，所述步骤3所用还原剂为：硼氢化钠(钾)、硼烷。

如上所述的科罗索酸的制备方法，其特征在于：它还包括步骤4：精制工序。

所述精制工序包括柱层析和重结晶。柱层析所用固定相为：100～300目硅胶、非极性树脂HP20、XAD4类树脂。流动相为乙酸乙酯的石油醚溶液，温度为10～60℃。

所述流动相乙酸乙酯的石油醚溶液的乙酸乙酯的含量为25～50％。重结晶所用溶剂为乙酸乙酯、正己烷和它们的混合物。