[发明专利]无柱层析法分离合成盐酸马尼地平生产工艺

说明书

技术领域

本发明公开了一种无需通过硅胶柱层析去除杂质，合成盐酸马尼地平的方法，适用于工业化生产。属化工产品生产技术领域，尤其是与盐酸马尼地平原料在成盐前的除杂方法有关。 

背景技术

盐酸马尼地平是一种抗高血压药物的原料。1992年最早由日本武田研发，上市销售，并以其良好的降血压效果在韩国、意大利、英国等国均有上市。目前国内无该产品的上市和销售，本发明人是国内首家成功研制并完成国家食品药品监督管理局批准的3.1类新药临床研究及报批生产的单位。 

本产品国外专利已经过期，我国目前无该产品的专利保护。公知的生产盐酸马尼地平成盐前的除杂方法是：马尼地平碱粗品→三氯甲烷→水洗除杂→干燥→成盐→盐酸马尼地平。这种已有的除杂方法是用三氯甲烷为溶剂，通过水洗将马尼地平碱粗品中的杂质除掉，除杂过程中存在有以下缺陷： 

(1)因为三氯甲烷是一种毒性极大的物质，生产中极易对操作人员产生毒性损害，威胁操作人员的身心健康，长期接触三氯甲烷，很可能造成肾损环、嗜氯仿癖等症，而且氯仿含有致癌物。 

(2)在氯仿中使用冷水进行水洗，除杂质效果不佳，成盐后产品不易结晶，对产品收率和纯度均有影响。 

发明内容

针对已有盐酸马尼地平成盐前的除杂方法中采用三氯甲烷为溶剂，危及操作人员身心健康和不易除杂的缺陷，本发明公开了一种新的除杂方法，利用这种方法除去马尼地平碱粗品中的杂质，不仅除杂效果好，不危害操作人员的身心健康，不污染环境，而且可提高盐酸马尼地平成品的纯度及收率。 

实现本发明的目的采取的技术方案是： 

马尼地平碱粗品→加乙酸乙酯溶解→加温水水洗→干燥→成盐→盐酸马尼地平 

本发明所述的马尼地平碱粗品、乙酸乙酯，其比例是1∶3～8；乙酸乙酯、水其比例是6∶2～4；水的温度是30℃～80℃。 

本发明的优点是利用低毒害溶剂，并通过实验研究，确定了杂质的具体成分，利用粗品中杂质的物理性质--在不同水温30℃～80℃中溶解性不同，用该温度的水进行水洗除杂，最大限度的去除了杂质，有利于操作人员的身心健康，提高产品质量和收率，降低了生产成本，减少了环境污染。 

附图说明

下面结合附图进一步详细说明本发明的技术特征： 

附图是本发明中提到的盐酸马尼地平成盐前除杂生产工艺图。 

具体实施方式

如附图所示，本发明与文献工艺相比较除杂之前的生产工艺和除杂之后的生产工艺基本相同，在此不再赘述。 

本发明除杂方法是： 

取马尼地平碱粗品1份，和3～8份乙酸乙酯，搅拌使马尼地平碱粗品溶解，然后加入为乙酸乙酯体积1/3～2/3，温度为40℃～70℃水，水洗除杂，除杂后干燥，通入HCL气体制成盐酸马尼地平。 

实施例1 

取马尼地平碱粗品10kg，和70kg乙酸乙酯，搅拌使马尼地平碱粗品溶解，用温度是60℃的25kg水，水洗三次除杂，除杂后干燥，通入HCL气体制成盐酸马尼地平 

实施例2 

取马尼地平碱粗品10kg，和80kg乙酸乙酯，搅拌使马尼地平碱粗品溶解，用温度是50℃的50kg水，水洗四次除杂，除杂后干燥，通入HCL气体制成盐酸马尼地平 

用本发明方法除杂，可使盐酸马尼地平的纯度由传统方法除杂提纯的75.8％提高到92.2％；收率由48.2％提高到68％，且不危害操作者的身心健康，降低了对环境的污染。