[发明专利]含环糊精或环糊精衍生物的抗肿瘤药2-甲氧基雌二醇注射剂

说明书

一、技术领域

本发明涉及医学领域，特别是一种含环糊精或环糊精衍生物的抗肿瘤药2-甲氧基雌二醇注射剂。

二、技术背景

2-甲氧基雌二醇(1，3，5-三烯-2，3，17β-三羟基-2-甲醚甾醇)是雌二醇在体内的一生理代谢产物(Schumacher G等.J Cancer Res ClinOncol.127：405～410，(2001))，具有明显的抗肿瘤活性，其抗癌机理可能是诱导肿瘤和内皮细胞凋亡(Lin HL等.Cancer.92：500～509(2001))，也有抗肿瘤血管形成(Figg WD等.Invest New Drug.20：183～194(2002))以及其能抑制肿瘤细胞的增生有关(Kumar AP等.Carcinog.31：111～124(2001))，有学者在研究2-甲氧基雌二醇对骨髓瘤细胞的作用中也发现2-甲氧基雌二醇是以时间剂量依赖的方式抑制细胞增殖，其在10μmol/L时抑制作用最强(Dingli D等.Clin CancerRes.8：3948～3954(2002))，这就要求2-甲氧基雌二醇在用于临床时一方面需要达到一个有效的血药浓度，同时要求在体内能够长时间维持一个有效的血药浓度。但是2-甲氧基雌二醇的I期临床研究结果表明2-甲氧基雌二醇口服无规律，药代动力学参数和剂量之间缺乏相关性(James J等，Invest New Drugs，25：41-48(2006))，口服药代动力学参数和剂量之间缺乏相关性的原因是2-甲氧基雌二醇在水中溶解度太小，药物不能有效吸收的缘故。2-甲氧基雌二醇是一种水中难溶性药物，水中溶解度小于0.25mg/L，对该类药物的注射液，目前一是可采用注射混悬剂，这种注射液要求药物具有较高的药理活性，即有较小的给药剂量，并且只能肌内和皮下注射，但2-甲氧基雌二醇的常规给药剂量需要达到400mg以上；二是以有机溶剂为溶剂、或采用乙醇为溶剂加入聚氧乙烯氢化蓖麻油为增溶剂组成，使用有机溶剂及表面活性剂增溶的注射液的致命缺陷是容易引起溶血和过敏反应，如已经上市产品明确规定在临床使用前需要使用皮质激素、抗组胺药先进行脱敏处理，那么能否研制出一种2-甲氧基雌二醇的注射液，同时有具有较好的生物相容性？

三、发明内容

针对上述情况，为克服现有技术缺陷，本发明之目的就是提供一种含环糊精或环糊精衍生物的抗肿瘤药2-甲氧基雌二醇注射剂，可有效解决2-甲氧基雌二醇难以水溶的问题，其解决的技术方案是，由2-甲氧基雌二醇和环糊精或环糊精衍生物制成的含环糊精或环糊精衍生物的抗肿瘤药2-甲氧基雌二醇注射剂，2-甲氧基雌二醇和环糊精或环糊精衍生物的克分子比1∶2～10，2-甲氧基雌二醇注射剂的最终水溶液中2-甲氧基雌二醇质量浓度为0.1mg/ml～25mg/ml，所说的环糊精衍生物为羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、甲基β-环糊精、葡萄糖基β-环糊精、麦芽糖基β-环糊精、磺酸基β-环糊精中的任何一种。本发明用水溶性好、生物相容性好的环糊精或环糊精衍生物和2-甲氧基雌二醇混制，从而有效解决了2-甲氧基雌二醇难以水溶的问题，无过敏反应、溶血活性明显降低且具有良好的细胞抑制活性，稳定性高，是医学领域内的一个创新。

四、具体实施方式

以下结合实际情况对本发明的具体实施方式作详细说明。

由技术方案给出，本发明由2-甲氧基雌二醇和环糊精或环糊精衍生物制成的含环糊精或环糊精衍生物的抗肿瘤药2-甲氧基雌二醇注射剂，2-甲氧基雌二醇和环糊精或环糊精衍生物的克分子比1∶4～7，所说的2-甲氧基雌二醇注射剂为2-甲氧基雌二醇的水溶性注射液、2-甲氧基雌二醇冻干粉针、2-甲氧基雌二醇无菌粉针、2-甲氧基雌二醇的葡萄糖注射液、2-甲氧基雌二醇的氯化钠注射液、2-甲氧基雌二醇的葡萄糖氯化钠注射液。

所说的2-甲氧基雌二醇的水溶性注射液是由2-甲氧基雌二醇中加加注射用水混悬，加入环糊精或环糊精衍生物溶解，然后加注射用水，加热回流搅拌至2-甲氧基雌二醇完全溶解，得2-甲氧基雌二醇澄明水溶液，经0.22μm微孔滤膜过滤、分装，热压灭菌制成；