[发明专利]一种用于治疗老年痴呆症的重组抗原多肽及多肽基因

说明书

技术领域

本发明属于免疫技术领域，具体涉及一种用于预防与治疗老年性痴呆症的重组抗 原多肽及编码这种重组抗原多肽的融合基因。

背景技术

老年性痴呆症是一种神经退行性疾病，又称阿尔茨海默氏病(Alzheimer disease， AD)，其显著病理特征之一为患者脑内出现由42个氨基酸构成的、具有神经毒性的 β-淀粉样肽(β-amyloid peptide，Aβ或Aβ42，其氨基酸序列参见Strooper BD，et al.An inflammatory drug prospect.Nature.2001，64(6860)：159-160)的聚集体和由其进 一步形成的淀粉样斑块，引起脑神经元凋亡，最终导致AD。AD的临床表现为精神症 状的痴呆：如记忆减退甚至丧失，认知功能缺损和行为迟缓甚至能力丧失，给家庭和 社会都带来沉重的负担。正常情况下人体中的Aβ42存在水平较低，不能够形成Aβ42 的聚集体，但当Aβ42水平异常增高时则易形成聚集体。目前认为Aβ42生成数量的增 加而导致的聚集体和淀粉样斑块的出现是AD发生和发展的主要因素，因此减轻脑内 Aβ42的负荷、阻止和逆转Aβ42聚集体和淀粉样斑块的形成已成为预防和治疗AD的一 种直接而有效途径。

经过长达100年的探索和研究，1999年Schenk首次使用Aβ42作为抗原肽治疗 AD转基因模型鼠(PDAPP)获得成功(Schenk D，et al.Immunization with amyloid-beta attenuates Alzheimer’s disease-like pathology in the PDAPP mouse.Nature，1999，400(6740)：173-177)。至2002年已经证实(Check E.Nerve inflammation halts trial for Alzheimer’s drug.Nature，2002，415(6871)：462)， 抗Aβ42的抗体能有效阻止或逆转Aβ42聚集体和淀粉样斑块的形成，并能中和Aβ42 的细胞毒性，促进Aβ42的代谢，从而起到了预防和治疗AD的功效。然而，在随后的 II期临床试验中有5％的患者出现了免疫损伤(中枢无菌性脑炎和局部出血性脑血管 病)，使得AD免疫治疗试验被迫停止(Schenk D.Amyloid-beta immunotherapy for Alzheimer’s disease：the end of the beginning.Nat Rev Neurosci.2002， 3(10)：824-8)。

之后众多的研究结果表明，Aβ42抗原肽上不同区域可能存在不同性质的表位： Aβ42抗原肽的N端序列包含B细胞表位，能刺激B细胞产生保护性抗体以清除Aβ42； 而C端序列包含T细胞表位，激活T细胞诱发细胞免疫应答以至于产生了炎性反应， 这构成了免疫损伤的潜在性基础，而临床试验中出现的免疫损伤正是由细胞免疫应答 引发的免疫炎性反应的表现(Lee M，Bard F，Johnson-Wood K，Lee C，Hu K，Griffith SG，Black RS，Schenk D，Seubert P.Abeta42 immunization in Alzheimer’s disease generates Abeta N-terminal antibodies.Ann Neurol.2005 Sep；58(3)：430-5； Lemere CA，Maier M，Peng Y，Jiang L，Seabrook TJ.Novel Abeta immunogens：is shorter better？Curr Alzheimer Res.2007，4(4)：427-36)。此外使用全长的Aβ42 作为免疫原，还存在着潜在的危险，因为Aβ42本身就是致病因素，同时Aβ42作为一 个小肽，分子量小于10000，免疫原性也较差。