[发明专利]聚乙丙交酯的制备与硅端基剪切的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种聚乙丙交酯的制备与硅端基剪切的方法，具体为一种生物可降解分子 量可控聚乙丙交酯的制备方法及其硅端基剪切的方法。

背景技术

近年来在医用高分子领域内，高分子药物控制释放体系的研究和开发方兴未艾。药物 的控制释放就是为了达到充分发挥药物疗效的目的，将附载在聚合物基材上的药物按照一 定的释药机理以一定的浓度和一定的速率缓慢释放到环境中的技术。药物的控制释放系统 是由药物和药物载体组成，通过改变载体基材的类型、组成方式等条件，来调节药物在载 体材料中的扩散速度和载体材料的降解溶蚀行为，最终获得理想的控制释放效果。在缓控 释制剂中，高分子材料几乎成了药物在传递、渗透过程中不可分割的组成部分。高分子材 料制备的缓控释制剂被称为继常规制剂后的第二代和第三代药物制剂，是目前发展最快， 产业化水平最高的新型药物制剂。

在制备控释制剂所用的载体材料中，可生物降解的合成高分子材料受到普遍的重视并 得到广泛的应用，而生物可降解材料乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)，因其良好的生物相容 性、生物可降解性及机械强度，在生物医学领域中的应用得到了很大的发展。可生物降解 的PLGA可由乙交酯(GA)和丙交酯(LA)单体经开环聚合而成，在体内经三羧酸循环水解 成无毒性的单体二氧化碳和水排出体外。

发明内容

本发明的目的在于提供一种分子量可控的生物可降解聚乙丙交酯制备新方法及其端 基的剪切方法。本发明实现了制备PLGA聚合物分子量可控的目的，并且成功将含硅端 基剪切下来，剪切后PLGA的分子量变化不大，能够满足药物缓释对聚乳酸类高分子材 料分子量的要求。本发明的材料制备方法步骤简单可靠。

本发明提供的分子量可控的生物可降解聚乙丙交酯的制备与硅端基剪切的方法包括 的步骤是：采用丙交酯和乙交酯为单体，异辛酸亚锡为催化剂，叔丁基二甲基硅醇或三苯 基硅醇为分子量调节剂150-170℃下进行聚合反应，产物与盐酸或三氟乙酸(TFA)搅拌 反应，进行含硅端基的剪切。所述的聚乙丙交酯的重均分子量为7000～17000。

本发明提供的分子量可控的生物可降解聚乙丙交酯的制备与硅端基剪切的方法包括 的步骤：

1)开环聚合：将丙交酯、乙交酯、异辛酸亚锡、叔丁基二甲基硅醇或三苯基硅醇混 合后装入封管中，20～40Pa真空条件下熔融封死管口，150-170℃下反应10-20h，然后用 二氯甲烷溶解，过滤，在无水甲醇中沉淀出产物，沉淀经40-45℃真空(0.1MPa)干燥24-48h 即得到聚乙丙交酯。

所述的单体丙交酯与乙交酯的摩尔比为3∶1，异辛酸亚锡与单体总质量的比为1∶ 5000-10000，叔丁基二甲基硅醇与单体总质量的比为1∶50～200，三苯基硅醇与单体总 质量的比为1∶50～800。

2)含硅端基的剪切：室温下，二氯甲烷为溶剂，PLGA与HCl搅拌反应3-30h，或 者PLGA与三氟乙酸水溶液搅拌反应6-30h；所得产物分液，油相中加入无水甲醇沉淀出 产物，40-45℃下真空(0.1MPa)干燥24-48h；

所述的HCl浓度为1-3M，所述的三氟乙酸与水的体积比：1-3∶1-3。

所述的聚乙丙交酯的重均分子量为7000～17000。

本发明选用合适的分子量调节剂控制合成后的PLGA的分子量，满足了不同负载药 物的给药量、降解速度、释放时间长短可以通过选择不同分子量的可降解缓释载体进行调 节的要求，在辛酸亚锡引发丙交酯、乙交酯共聚制备生物可降解PLGA机理过程中，目 前大家普遍接受的观点是配位插入机理：Sn(Oct)₂引发剂具有引发活性的根本原因是其中 的Sn具有空的sp³d²轨道，体系中微量的含羟基杂质(如醇或水等)的存在会与之配位， 起到真正的引发剂作用。首先Sn(Oct)₂中的Sn与醇(或水)中的-OH基发生强烈的配 合作用，形成锡醇盐；然后锡醇盐再与LA/GA配合，由此极化其羰基与醇的进一步配合反 应(见图9)。因此本发明选用沸点较高的硅醇作为分子量调节剂，可以同时起到助引发 作用；本发明PLGA制备过程采用高真空(20～40Pa)和高温160℃反应条件；本发明合 成的PLGA用于药物缓释载体时，要求材料对机体的安全无毒性，因此PLGA合成后将 其末端引入的硅醇端基剪切掉。