[发明专利]明胶微球/磷酸钙骨水泥复合的多级释药载体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种明胶微球/磷酸钙骨水泥复合的多级释药载体的制备方法，属于生物医 药材料制备技术领域。

背景技术

随着交通事故的频繁发生以及人口的老龄化，因骨折、骨瘤或骨质疏松等原因造成骨 缺损的病人越来越多，因此骨修复治疗的研究越来越受到人们的关注。传统的骨修复治疗 容易引起术后并发症，而这些反应依次发生在术后数天、数周和数月并依次增加，因此需 要在术后不同时期对应使用不同的药物进行治疗。如果能一次性负载多种药物，并使其定 时定量依次释放，将极大地减轻病人的痛苦。目前常采用口服或注射等给药方式，这些给 药方式容易造成药物在体内释放时出现浓度忽高忽低，甚至引起毒副作用，并且药物利用 率也很低。针对这些情况，人们提出了一种新型的给药方式，即将药物负载于骨修复支架 中，再把这种释药载体支架植入骨修复处，使其承载的药物能持续、稳定、高效地缓慢释 放，达到骨修复和治疗同步进行的目的，要达到预期效果，其关键在于释药载体的开发。

目前，国内外研究较多的骨修复释药载体主要有多孔羟基磷灰石陶瓷和高分子微球与 磷酸钙骨水泥复合的支架体系。由于多孔羟基磷灰石陶瓷(HAP)微球或支架的化学组成 与人体骨一致，因此具有良好的生物相容性，可广泛应用于骨修复释药载体。如文献(刘 伟张等，华西药学杂志，1997，vol14(3)，p172-174)报道了多孔羟基磷灰石陶瓷作为药 物载体制备的人工骨，实验发现载药HAP人工骨在骨修复过程中具有一定的药物缓释治 疗作用。世界专利WO 98/43558和美国专利5,055,307均报道了陶瓷微球载体的制备特点。 这类载体材料的脆性大、强度差、难以塑形，且陶瓷的高温烧结导致HAP生物活性下降， 在体内吸收困难，易引起骨溶解；同时药物是通过浸泡多孔HAP陶瓷进行表面吸附载药， 吸附量少，难于精确控制载药剂量，在体内缓释时间短且难以控制，因而限制了其在临床 上的应用。另一类骨修复释药载体就是高分子微球与磷酸钙骨水泥复合的支架体系；磷酸 钙骨水泥(CPC)在室温可自固化转化为羟基磷灰石，具有随意塑性的特点，生物活性良 好。与其它骨修复释药载体相比，具有不可取代的优势。但CPC也存在一些难以克服的问 题，如固化体的孔隙率较低，且孔径较小，新骨难以长入；同时降解缓慢不利于骨快速愈 合，药物释放速率无法控制等，这使得CPC载体的应用受到了限制。虽然通过将碳酸氢钠、 氯化钠晶粒或蔗糖等加入CPC中可以制备较大孔径的多孔骨水泥材料，如US7,381,262， 但孔隙率增加会导致材料强度急剧下降。近期研究发现将CPC与高分子微球复合所构建的 药物载体能很好地解决以上问题。目前复合较多的高分子微球有聚乳酸/乙醇酸共聚物 (PLGA)、壳聚糖、明胶微球等。如CN 101249281公开了一种磷酸钙骨水泥/PLGA/头孢 唑啉钠复合材料，它利用干法球磨将磷酸钙骨水泥和聚乳酸-聚羟基乙酸微球均匀混合，然 后将设定量的抗生素头孢唑啉钠充分溶于去离子水中配成调和液，按设定的固液比将其混 合，即可自动固化形成高强度负载抗生素且可控制药物缓释的人工骨活性材料。US 5,866,155也公开了类似的PLGA/磷酸钙骨水泥复合材料的制备方法。但是，PLGA在降解 过程产生的酸性环境易导致无菌性炎症，且PLGA含量过高将导致磷酸钙骨水泥不能固化， 从而极大地限制了它在临床上的应用。同样CN 1736928也报道了将壳聚糖微球与磷酸钙 骨水泥复合，制备可体内降解成孔、初期强度高、后期降解速度较快的磷酸钙骨水泥复合 支架的制备方法，该复合材料的强度提高到15MPa，但由于壳聚糖微球降解产物呈碱性， 抑制了磷酸钙骨水泥基体的降解，从而影响新骨生成。明胶作为药物载体主要是利用了其 独特的理化性能：能形成凝胶，易于成型，能被酶降解，被人体吸收；但未经交联改性的 明胶遇水迅速溶胀、溶解，达不到缓释作用。当明胶与别的物质(如戊二醛)发生交联反 应，形成缓释层，避免了药物的“突释现象”。对明胶微球交联改性的研究报道很多，如 专利CN101099739，CN101167736，US7282220，US 20070264341等。CN101099739涉及 恩诺沙星明胶微球及其制备方法。以A型明胶作为载体，以恩诺沙星为载药，戊二醛为交 联剂，采用乳化冷凝法制备了静脉注射后靶向肺部的明胶微球。该微球载药量为5～50wt％， 具有肺靶向性，可有效降低原有药物的毒副作用，在肺部具有长效作用。CN101167736公 开了一种阿奇霉素微球制备方法，采用生物可降解的明胶，通过乳化凝聚法制得微球，由 于戊二醛的交联作用，使得微球作用强而持久、疗效高，提高药物生物利用度。US7282220 公开了一种制备载肝磷脂明胶微球的方法，采用乳化-溶剂挥发法，并选用京尼平作交联剂， 明显减缓药物释放，达到了长效释药的目的。但明胶微球载体本身不能作为骨修复支架， 只有与其它支架复合才能构建可作为骨修复的药物载体支架。