[发明专利]治疗心脑血管疾病的化合物、组合物、制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的化合物、其组合物、制备方法及用途，本发明属于药物化学技术领域。

背景技术

心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50％以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理！全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的“无声凶煞”！

心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高，并发症多”-“四高一多”的特点，

心脑血管疾病是目前第一位的死亡病因，是严重威胁我国人民健康的常见病和多发病，选择有效而安全的治疗药物是临床医生面临的重要课题。

目前很多的血管扩张剂的药效及副作用有待改善，目前市场已上市药物代表为马来酸桂哌齐特。

发明内容

本发明的一个目的在于，提供一种1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-4-烷基酰胺衍生化合物或其药学上可接受的盐；本发明的另一个目的在于，提供一种制备所述的化合物的方法；本发明的另一个目的在于，提供一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物；本发明的另一个目的在于，提供所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗心脑血管疾病和/或用于扩张脑、末梢、冠状血管和/或抗凝血和/或增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用的药物中的应用。

针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一方面，本发明提供一种如下式(1)所示的1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-4-烷基酰胺衍生化合物或其药学上可接受的盐：

式中Me为甲基，NH-R选自：

优选地，根据如前所述的化合物，其中，所述的药学上可接受的盐为式(1)化合物的酸加成盐，优选为硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐或酒石酸盐；最优选为马来酸盐或富马酸盐。

另一方面，本发明提供一种制备如前所述的化合物的方法，其中，所述方法包括由式(3)化合物和3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯，在脱酸剂的存在下反应得到式(1)化合物，合成路线如下：

其中：

Me表示甲基，

式(1)、(3)中的取代基R选自反应温度为室温至回流，优选为室温。

优选地，根据本发明所述的方法，其中，所述反应的反应溶剂选自：水、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正己烷、环己烷、石油醚、甲苯、苯、乙醚、乙醇、乙酸乙酯及其混合物；优选为无水溶剂；最优选为二氯甲烷。

优选地，根据本发明所述的方法，其中，两种反应物：3，4，5-三甲氧基肉桂酸卤代物与式(3)化合物1-烷酰胺哌嗪物在所述反应体系中的摩尔用量配比为1∶1以上，优选为1.01∶1～1.3∶1。

优选地，根据本发明所述的方法，其中，所使用的脱酸剂选自：三乙胺、吡啶、碳酸钠和碳酸氢钠。

优选地，根据本发明所述的方法，其中，所述的式(3)化合物由以下式(2)化合物和哌嗪或哌嗪单盐在溶剂中反应得到：

其中，取代基R选自

所述的反应溶剂选自：水、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正己烷、环己烷、石油醚、甲苯、苯、乙醚和乙酸乙酯，优选为水。

进一步优选地，根据本发明所述的方法，其中，所述的式(2)化合物由氯乙酰氯和NH₂-R反应制备在溶剂中进行得到：

其中，取代基R选自

所述的反应溶剂选自：水、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正己烷、环己烷、石油醚、甲苯、苯、乙醚和乙酸乙酯，优选为二氯甲烷。

另一方面，本发明提供一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，所述组合物包括：1)如前所述的化合物或其药学上可接受的盐；和2)要学上可接受的载体。

另一方面，本发明提供所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗心脑血管疾病和/或用于扩张脑、末梢、冠状血管和/或抗凝血和/或增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用的药物中的应用。

再一方面，本发明提供一种如下式(3)所示的1-烷酰胺哌嗪中间体化合物：

其中，Me表示甲基，R选自

根据本发明一个优选的实施方式，提供一种由式(1)表示的化合物及药学上可接受的盐及其制备方法。

式中NH-R为

的1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-4-烷基酰胺被哌嗪取代的衍生物及药学上可接受的盐。合成路线如下：