[发明专利]左乙拉西坦缓释微丸胶囊制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种左乙拉西坦缓释微丸胶囊制剂及其制备方法。

背景技术

左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)是吡拉西坦衍生物中的左旋乙基吡拉西坦，其化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式：C₈H₁₄N₂O₂，分子量：170.21。水溶解性较好(104mg/ml)。左乙拉西坦口服后迅速吸收，绝对生物利用度接近100％。给药0.6-1.3小时后血药浓度达到最大值。血药浓度与计量呈线性关系。健康成年人血浆半衰期7±1小时。老年人约10-11小时，与肾功能下降有关。左乙拉西坦的主要副作用有嗜睡、乏力、头晕、协调困难和行为失常等。这些副作用与药物血浆浓度成比例，所以制成缓释制剂后随着药物峰谷浓度差的降低，可以降低这些副作用发生的频率和程度。

左乙拉西坦属于抗癫痫药，用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。左乙拉西坦最早由比利时UCB公司研制，在美国于2000普通片剂上市，用于成人部分性癫痫发作。2005年美国FDA又批准了用于4岁及以上儿童部分性癫痫发作的普通片剂和口服液。在2008年美国FDA批准了左乙拉西坦缓释片剂。在我国2006年批准进口商品名为开普兰的左乙拉西坦普通片剂。关于左乙拉西坦缓释微丸胶囊制剂未见报导。

发明内容

本发明目的是提供一种左乙拉西坦缓释微丸胶囊制剂及其制备方法。通过采用微丸和缓释技术将左乙拉西坦制成缓释胶囊制剂，既可以达到缓释制剂平稳血药浓度，降低副作用的效果，又可以从根本上解决片剂受胃幽门括约肌影响大和胃排空个体差异大的问题。

本发明提供的一种左乙拉西坦缓释微丸胶囊制剂的各组份的质量组成为：

左乙拉西坦：                50-70％

空白丸芯：                  15-30％

羟丙甲基纤维素或聚维酮：    5-10％

乙基纤维素或丙烯酸树脂：    7-15％

滑石粉：                    1-8％

胶体二氧化硅：              0.5-2％

制备工艺：首先将左乙拉西坦细粉通过粘合剂包裹到空白丸芯上，制成含药微丸，在含药微丸上进行隔离层包衣，然后再包缓释衣膜，制得缓释微丸，来控制主药释放。最后是将缓释微丸和滑石粉和胶体二氧化硅混合后填充于胶囊中，制得缓释微丸胶囊制剂。

其中空白丸芯的直径可用范围为250微米-550微米，优选350微米-450微米。

羟丙甲基纤维素(HPMC)选自E3、E5或E15，优选E5。

聚维酮为聚维酮K30、聚维酮K90，优选聚维酮K30。

乙基纤维素可用粉末或水分散体，优选乙基纤维素水分散体，更优选E-7-19040型号。

丙烯酸树脂为EUDRAGIT RL，EUDRAGIT RS，EUDRAGIT NE 30D，优选EUDRAGITNE30D。

所述的微丸直径为600微米-1400微米，优选800微米-1000微米。

本发明提供的左乙拉西坦缓释微丸胶囊制剂的制备方法包括如下的步骤：

1)按处方计量，将左乙拉西坦粉碎过100目筛，将羟丙甲基纤维素或聚维酮用纯化水配置成水溶液作为粘合剂使用。将空白丸芯(优选直径350微米-450微米)加入糖衣包衣机(直径60厘米)中，调整转速20-25转/分钟，仰角10-20°，使空白丸芯处于运动状态，然后将粘合剂经喷枪喷入(雾化压力0.02MPa，雾化距离10-20厘米)，进行空白丸芯的润湿过程。约10-15分钟后，待空白丸芯充分润湿后，将左乙拉西坦粉末均匀加入，进行左乙拉西坦粉末在空白丸芯上的包裹过程。然后重复喷液-加粉过程，至左乙拉西坦粉末全部加入，即制得了含左乙拉西坦的含药微丸。

2)含药微丸经60℃干燥4小时后，进行筛分，选取800微米-1000微米的含药微丸再加入流化床包衣机中使用剩余的粘合剂进行隔离层包衣。调整进风量至微丸处于微沸状态，进风温度50-60℃，喷液速度约20-40克，雾化压力0.02MPa。综合调整这些参数使物料温度控制在38-42℃。至剩余的粘合剂全部包完后，将微丸进行干燥(60℃干燥4小时)。